张居正说他母亲年老不能忍受炎热酷暑，请求等到气候清快凉爽以后再动身上路来京。于是内阁、南北两都部院寺卿、给事中、御史都上奏章，请敦促张居正赶快回朝。神宗皇帝派锦衣指挥翟汝敬乘驿传前去迎接，计日以待；而令宦官护送张母太夫人在秋天由水路行走。张居正一路所过的地方，府州县官都要长久跪在道旁，巡抚、巡按这些大吏要越过自己的辖区去迎接和送行，亲自在前面开道。张居正路经襄阳时，襄王出城恭候，邀请张居正赴宴。按照以往的制度，虽然是公、侯谒见藩王也要执行为臣的礼节，张居正只用了宾主相见的礼节便出来了。经过南阳时，唐王也是如此。抵达京都郊外时，下诏令派司礼监太监何进设宴慰劳，两宫皇太后也各派太监李琦、李用宣读谕旨，赐给八宝金钉扇、御膳、饼果、好酒，文武百官再次排班迎接。进入朝廷时，神宗皇帝对他的慰劳更是诚恳亲切，给他们休假十日后才人内阁办事，还赐给白金、彩币、宝钞、羊酒，于是引见两宫皇太后后，到了秋天，魏朝侍候张居正的母亲起行，仪仗随从浩浩荡荡，观看热闹的人像墙一样。及到京师，神宗皇帝与两宫皇太后再加倍赏赐，慰问张居正母子，几乎用了对待家人的礼节。
当时神宗皇帝的六宫后妃渐趋完备，太仓库的银钱多次被命令调进宫中支用。张居正于是根据户部进呈皇帝阅览的数目加以陈述，说每年收入的数额不及所出，请皇帝把它放在座位的旁边时时翻看，量人为出，罢去和节省不必要的费用。奏疏呈上，神宗皇帝把它留在宫中不发。神宗皇帝再命令工部铸钱供给使用，张居正因为铸钱所得的利益不能胜过铸钱的花费而制止。言官请停止苏州、松江地区的织造，神宗皇帝不听。张居正为此当面去请求，才得以减去一大半。再请求停止修建武英殿的工程，以及裁减优待外戚升官的数额，神宗皇帝大都勉强准从其请。神宗皇帝到文华殿，张居正侍候讲读完毕，将给事中所呈上的灾害的奏书告诉皇帝，于是请求救济。又说：“皇上爱民如口子，而在外各衙门营私背公剥民欺上，应当依法严治。皇上也应尽心节省，宫中的一切用度、服御、赏赐、布施等，宜于裁减禁止。”神宗皇帝点头答应他，有所减少。张居正因为江南权贵豪强依仗权势及各种奸猾吏民都善于采取各种手段拖欠赋税，选派精明能干的大吏严加督责。赋税因此按时输纳，国家的库藏日益充足，所以豪强和奸猾之徒都埋怨张居正。
张居正即将脱去孝服时，神宗皇帝召见吏部的官员问明日期，敕赐给白玉带、大红坐蟒、盘蟒。神宗皇帝在平台召对他，进行长时间的安慰和劝谕。派宦官张宏引见慈庆、慈宁两宫皇太后，都有恩赐，并且慈圣皇太后还加赐御膳九品，令张宏侍候宴请。
神宗皇帝刚登皇帝位的时候，冯保日夜护起居，竭力保护，神宗皇帝稍有违反常规，立即奏报慈圣皇太后。慈圣皇太后教育皇帝非常严格，往往痛责，并且说：“假使让张先生知道了，如何是好！”于是神宗皇帝很害怕张居正。到神宗皇帝渐渐长大以后，从心里厌恶他。乾清宫的小太监孙海、客用等人诱导皇上游玩嬉戏，都得到皇上的喜欢宠信。慈圣皇太后令冯保逮捕孙海、客用，进行杖打并且赶走他们。张居正再开列他们同伙的罪恶，请求罢斥驱逐他们，并且令司礼监及各内侍自己陈述所作所为，由皇上裁夺去职或留用。张居正于是劝神宗皇帝戒除游戏、夜宴以慎重起居，专注精神以广储圣嗣，节省赏赐以减少浪费，拒绝珍珠宝玩以端正好尚，亲自日理万机清明政治，勤于讲学以帮助治理国家。神宗皇帝为皇太后所迫，不得已，都同意了，但是心里却很是怀恨冯保、张居正。
神宗皇帝执政之初，张居正曾经编纂古代治乱得失的事例一百余条，画成图，用通俗的语言解释它，使神宗皇帝明白易懂。至此，再嘱咐儒臣记录太祖等几位皇帝的《宝训》《实录》分类成书，共计40种：分别为创业艰难、励精图治、勤学、敬天、法祖、保民、谨祭祀、崇孝敬、端好尚、慎起居、戒游佚、正宫闱、教储贰、睦宗藩、亲贤臣、去奸邪、纳谏、理财、守法、儆戒、务实、正纪纲、审官、久任、重守令、驭近习、待外戚、重农桑、兴教化、明赏罚、信诏令、谨名分、裁贡献、慎赏赉、敦节俭、慎刑狱、褒功德、屏异端、饬武备、御戎狄。里面所说的话很多都是非常发人深省的，请在经筵之暇进讲。又请建立起居注，记录皇帝的言论行动和朝廷内外的事情，每日用翰林院的官员四人人内阁轮流值班，按照皇帝的要求撰写诗文以及担任皇帝的顾问。神宗皇帝都很满意地同意。
张居正自从父死而不离职守丧以后，更加偏激恣横。他所罢免和提升的官员，多数是由个人的爱憎出发。在他左右办事的人也多接受贿赂。冯保的门客徐爵被提拔重用为锦衣卫指挥同知，代理南镇抚司。张居正的3个儿子都举进士及第。家奴游七用钱捐官，勋臣国戚和文武官员多与他互相往来，通婚结为亲好。游七穿戴官服官帽拜见应酬，置身于士大夫之中。世人因此更加憎恶他。
不久，张居正患病。神宗皇帝频频颁发敕文询问病情，拿出大量的金钱布帛作为医药费。过了4个月病还没有治愈，文武百官一起设斋建醮为张居正祈祷。南京、陕西、山西、湖广、河南各地的大吏，无不建醮祈祷。神宗皇帝命令张四维等人处理内阁中的琐细事务，大事令送到张居正家里由他决断处理。张居正起初亲自办理，后来因过于疲乏不能一一审阅，然而还是不让张四维等人参与。到病危时，乞求回乡。皇上再次下诏好言挽留，称他为“太师张太岳先生”。张居正估计到自己病重不能再起，推荐前礼部尚书潘晟以及尚书梁梦龙，侍郎余有丁、许国、陈经邦，这之后，又推荐尚书徐学谟、曾省吾、张学颜，侍郎王篆等人可以重用。神宗皇帝把他们的名字粘贴在御屏上。潘晟，教过冯保读书，冯保强迫张居正推荐他。当时张居正已经严重昏迷，不能控制自己了。到他死的时候，神宗皇帝为之停止视朝，令祭九坛，视他为国公兼师傅。张居正因6年考满，加特进中极殿大学士；因九年考满，加赐坐蟒衣，进左柱国，荫一子为尚宝丞；因神宗皇帝大婚，每年增加俸禄100石，封其子锦衣千户为指挥佥事；因12年考满，加太傅；因辽东大捷，进为太师，每年再增加俸禄200石，其子由锦衣指挥佥事进升为同知。至此时，赠上柱国，谥文忠，命令四品京卿、银衣裳上官、司礼监太监护送棺柩回乡安葬。于是张四维才开始在内阁主持政务。而与张居正所推荐的王篆、曾省吾等人关系很坏。
当初，神宗皇帝所庞信的宦官张诚为冯保所厌恶排斥于宫外，神宗皇帝令他在暗中刺探冯保以及张居正的动静。至此，张诚再次进入宫内，将冯保和张居正两人互相交结恣横不法的情形全部报告给神宗皇帝，并且说他们所积蓄的珍宝财物超过皇家的仓库。神宗皇帝于是为之动心。在皇上左右的人也连续不断地诉说冯保的过错和罪恶，其后张四维的学生御史李植更加激烈攻击徐爵和冯保挟制诈骗狼狈为奸的各种罪行。神宗皇帝将冯保抓起来关押在宫中，逮捕徐爵关人诏狱。后来把冯保贬为奉御安置于南京，将他家里总计巨万的金银珠宝全部没收。神宗皇帝怀疑张居正的积蓄更多，心里尤其羡慕它。言官弹劾王篆、曾省吾并弹劾张居正，王篆、曾省吾都被认定有罪。新升官的人更加致力于攻击张居正。下诏令削夺张居正的上柱国、太师，再除夺溢号。张居正所推荐任用的官员，几乎全部被罢斥和革职。召还吴中行、赵用贤等人，分别予以提升。刘台给予赠官，退还所没收的财产。御史羊可立再追究张居正的罪行，指责张居正制造了辽王府庶人宪肺的冤案。庶人宪婶的妃子于是上疏申冤，并且说：“庶人金银财宝数以万计，都落人了张居正的手里。”神宗皇帝司礼太监张诚以及侍郎丘橓同锦衣卫指挥、给事中查抄张居正的家产。张诚等人即将到张居正的老家江陵时，荆州知府已事先登记了张居正家的人口，封锁门窗，他的子女多数逃避到空房里，到开门时，已有十余人饿死。张诚等人将张居正几个儿子、兄弟的家产全部抄没。共得黄金1万两，白银10余万两。张居正的长子、礼部主事张敬修忍受不了严刑拷打，自己伪供有30万两金银寄存在曾省吾、王篆以及傅作舟等人那里，不久上吊身死。此事上报以后，申时行等人与六部尚书联名上疏，请求稍加宽大他们；刑部尚书潘季驯的奏疏说得尤其愤激苦楚。诏令留空房一所、田十顷，以供赡养张居正的母亲。而后御史丁此吕又追究科举考试中的问题，说高启愚用舜、禹命题，是为张居正策划接受禅让。尚书杨巍等人对他进行反驳。结果丁此吕被调外任，高启愚革职为民。后来言官又不断攻击张居正。诏令革除张居正所有的官职和俸禄的等级，追夺以前所赐给的玺书、四代的诰命，将他的罪状公布于全国，说本来应当开棺戮尸，今姑且宽免。张居正的弟弟都指挥张居易、儿子编修张嗣修，都发配到西南边远地方充军。
直到万历朝结束为止，没有人敢为张居正伸冤昭雪。明熹宗时，廷臣才渐渐追述他的事迹。而邹元标已成为都御史，也称赞张居正。明熹宗下诏恢复张居正原来的官职，按照议礼给予安葬祭祀。崇祯三年，礼部侍郎罗喻义等人申诉张居正遭受冤枉。崇祯皇帝命令吏部商议，恢复两个荫职和诰命。崇祯十三年，张敬修的孙子张同敞请求恢复所荫的武职，并恢复张敬修的官职。崇祯皇帝任命张同敞为中书舍人，并且将他的奏疏交给吏部，命商议恢复张敬修官职问题。尚书李日宣等人说：“前内阁首辅张居正，接受穆宗皇帝的遗诏辅佐政事，侍奉皇祖神宗皇帝10年。任劳任怨，举废振衰，辅助成万历初年的太平治世。当时内外安定，国家殷实富裕，纪纲法度无不清明。张居正功在国家，时间一久自有定论，人们越来越追忆和思念他。”崇祯皇帝同意他的上奏，下令恢复张敬修的官职。
