四是关于中美合作。罗斯福提出，为维护太平洋和平，战后美国应在太平洋各基地保持足够的军队，中美双方应做出安排以便互相支援。蒋介石夫妇非常欢迎美方这一提议，要求美国帮助装备中国的陆海空军，并提出将旅顺作为中美双方共同的基地。他这样做的目的显然是针对中共与苏联的，对此，罗斯福并未做出承诺。关于经济合作，蒋介石夫妇提出战后中国重建经济任务艰巨，迫切需要美国提供贷款形式的财政援助及各种类型的技术援助。罗斯福表示对此将作周密而切实的考虑，实际上美国是要以“门户开放、机会均等”即全面开放中国市场为条件，这一点在1946年的《中美友好通商航海条约》谈判中暴露无遗。事实上，蒋介石夫妇所得到的仅是一句空洞的保证。
五是关于中国周边国家朝鲜、印度支那和泰国的独立问题。蒋介石夫妇从中国长期受外国压迫的民族主义立场出发，提议让这些国家取得独立。对于朝鲜，蒋介石支持流亡在中国的李承晚临时政府，但美国认为这种海外组织与其国内人民联系极少，不便予以支持，还要考虑到苏联的态度，因此罗斯福只同意朝鲜独立的原则，对支持临时政府未明确表态。其后，丘吉尔采取了同样态度。苏联在后来的德黑兰会议上也同意支持朝鲜独立，然而由谁来组成独立后的朝鲜政府问题上，各国的目标并不一致。在越南问题上，蒋介石积极扶植越南革命同盟，支持越南国民党的“亲华、反法、抗日”运动，鼓吹越南独立，但对胡志明领导的越南独立同盟却不予以支持。后在英法的坚决反对下，蒋介石夫妇不再提出让越南独立，而是国际托管，由中美两国尽力帮助越南在战后独立。具体做法是，由中、美、苏、法、菲律宾各派一人，另选越南两人，成立托管机构，训练越南人建立自治政府。罗斯福表示认可。
另外，蒋介石夫妇与罗斯福还谈到了中国国内问题，尤其是关于中国共产党的问题。蒋介石一再辩称中共并非仅仅是内政问题，是苏联“赤化中国”的工具，他们勾画了一幅共产国际利用亚洲共产党“赤化”亚洲的可怕前景，建议美国从各方面防止共产主义在远东的蔓延。他们表示，中国可以向苏联做出某些让步，包括大连成为国际托管下的自由港，向苏联开放，但要求苏联必须支持中国国民政府，不支持中共。罗斯福则要求蒋介石以政治疗法解决中共问题，在战争尚在继续进行的时候与延安方面握手，组织一个联合政府。罗斯福有自己的打算，他希望战后有一个稳定的合作的大国作为美国在远东的伙伴，发挥更大的作用，以遏制日本，对抗苏联，参加对原殖民地的国际托管，从而加强美国在远东的地位。他曾对艾登外相说过：“中国既不会侵略，也不会成为帝国主义，而可成为抵消苏联力量有用的平衡力量。”所以他不希望国民党在内战中消耗力量。
蒋介石夫妇与罗斯福的会谈是“非常融洽”的，但会谈是在私下进行的，双方对会谈中所谈及的各项内容均不负义务，这使蒋介石的开罗之行大为逊色，特别是在要求10亿美元贷款一事上也未得到圆满答复。
经过几天的会谈，开罗会议接近尾声。11月26日，中、美、英三国首脑聚会于罗斯福的寓所。虽然是军事会议，可参加会议的人都身着便装，唯独蒋介石像往常一样穿着整整齐齐的呢料军服，系着武装带，格外显眼。
罗斯福被人用轮椅推到院子里的时候，代表们都围了上去，唯有蒋介石站着没动。当罗斯福在人群里发现他的时候，叫人把轮椅推到蒋介石的面前，伸出手说：“欢迎你呀！”
“谢谢！”蒋介石摘下军帽欠了欠身子，以示致礼。
“我们今天将宣布《开罗宣言》，这对我们都是一个重要的日子。”罗斯福说。
宋美龄走过去握住了罗斯福的手，然后一边扶着他的椅子，一边俯下头去亲切地与他说话。
（开罗会议期间，蒋介石宋美龄与罗斯福、邱吉尔等合影）
丘吉尔拿下衔在口中的大雪茄烟，与蒋介石握手说：“我相信，中、英两国军队会在缅甸配合好的。”
宋美龄翻译过后，蒋介石微笑着：“我们期待着皇家海军的合作。”
接着，蒋介石、罗斯福、丘吉尔最后审定了宣言稿，各方约定由罗斯福、丘吉尔会晤斯大林后再发表。
这天下午，蒋介石夫妇在第一号别墅举行茶会。赴会的英方人士有中东大臣凯西、外相艾登、丘吉尔的二女儿、布鲁克上将、驻苏大使卡尔等，美国方面有罗斯福的儿子、驻英大使魏南特、驻苏大使哈立曼等。作为女主人的宋美龄，谈笑风生，招呼着各位来宾，始终是晚会的主角。相比之下，蒋介石倒大为逊色，他闹不懂夫人和这些人“咕噜咕噜”说些什么。
11月27日夜色朦胧之中，蒋介石和宋美龄乘机飞离开罗，次日晨，他们到达了印度兰姆伽营地。在那里，他们受到了中国驻印军的热烈欢迎。蒋宋心情激动，不住地把手举过头顶向那些“海外孤儿”官兵们致意。蒋介石夫妇还会见了驻印宽军将领孙立人、郑洞国、廖耀湘等。
12月1日，蒋介石夫妇回到重庆。
（蒋介石签署联合国宪章）
宋美龄还随同蒋介石与罗斯福进行了会谈，他们的会谈未作正式记录。根据1957年台湾就美国国务院外交文件编纂处提供中方记录英译文记载如下：
关于中国的国际地位：罗斯福表示，中国应取得四强之一的地位，并平等地参加四强机构，参与制定该机构的一切决定，蒋介石答称，中国将欣然参加四强的一切机构和参与制订决定。关于中国的领土：蒋罗双方同意，日本用武力从中国夺去的中国东北四省、台湾和澎湖列岛，战后必须归还中国。经谅解，辽东半岛及其两个港口，即旅顺和大连必然包括在内。罗斯福一再问，中国是否想要琉球群岛。蒋介石答称：中国愿由中美两国共同占领该群岛，最后，在一个国际组织的托管下由两国共管，罗斯福还提出香港问题，蒋介石建议，在进一步考虑之前，请罗斯福跟英国当局讨论一下这个问题。
26日，开罗会议结束，达成了《开罗宣言》，它向全世界庄严宣告：“三国之宗旨在剥夺日本自第一次世界大战开始后所夺得或占领的一切岛屿；在使日本所窃取的中国之领土台湾、澎湖无条件地归还中国！”
从总体上看，开罗会议是有利于中国和亚洲殖民地人民的，《开罗宣言》是中国鸦片战争以来，争取民族独立的一个重要里程碑！
在开罗会议上，宋美龄的外交能力给人们留下了很深的印象。以至于罗斯福返美后，对记者说：“在开罗，我所知道的都是蒋夫人向我讲的她丈夫如何如何，以及她是怎样想的。她总是在那儿回答所有的问题。我可以了解她，却根本看不透蒋先生。”
应该说，宋美龄在开罗会议上所起的作用从某些方面讲超过了蒋介石。有评论说：
1943年开罗首脑会议是宋美龄政治生涯的顶点，也是蒋介石走向末路的开端。在开罗会议期间的一张首脑们的留影照片，的确留下了一段的纪念。尼罗河畔，礼宾官员安排四位著名领袖坐在一排拍照，意在提高蒋在历史上的历史地位。同样的画面有许多不同的镜头，委员长在照片的左方，依次，第二是罗斯福总统，第三个是邱吉尔首相，右边是蒋夫人。邱吉尔穿着白色三件头服装，脚着黑袜，口中叼着雪茄，丰满的腿上放着一顶灰色汉堡帽。在他身旁，宋美龄穿着普通的旗袍，外罩白色短大衣，脚上的鞋子扣着网眼蝴蝶结。（看得出邱吉尔故意不理会她，他似乎正在与镜头外某人打趣交谈；大不列颠从来不认真对蒋氏夫妇，在那里有一出受人欢迎的战时广播喜剧，其中主角叫‘捞钱将军’。）最左端的委员长穿一身利落的军服，高高的衣领佩着三星领章，戴手套的双手拿着一顶军帽，上面缀有国民党青天白日的帽徽。在他的身旁，罗斯福穿着双排钮的华达呢服，看上去身体虚胖精神困倦，他的跛腿为拍照摆出不受拘束的角度。他具有老练自如的外交才能，把上身侧向委员长，表情上似乎与对方在某一桩事情上有同样不满的看法。蒋露生硬的笑容，好像在表示完全理解，可是他事实上并不理解。据说，不论罗斯福装着说些什么，只不过是为了给美国人民看的小骗局，而这骗局的影响比他自己想象的要大得多。
开罗会议是宋美龄政治生涯的顶点。
