在认识蒋介石之前，宋美龄已多次听孙中山夸奖蒋介石，说他是个了不起的人才。
1922年12月初的一个晚上，宋子文在上海莫里哀路孙中山寓所里举办社区基督教晚会，宋美龄首次见到了蒋介石。宋美龄的美丽、大方、出众的谈吐和绰约风姿，给蒋介石留下了深刻的印象，使他暗自感叹“欲求伴侣，当在斯人矣”。
虽然蒋介石当时还只是孙中山的一个小小追随者，在粤军中担任参谋长，但他留给宋美龄的印象也不差。10多年后，宋美龄回忆初次见面的情景时说：“他那对闪亮射人的眼睛告诉我：他是个英雄……相形之下，远比我的二姐夫英俊。”因此她对蒋介石比较热情，几度用上海话和他交谈。在蒋介石的要求下，彼此留下了家庭住址和电话号码。
后来，倪老夫人过生日，宋美龄还打电话给蒋介石，邀请他去家里做客。虽然如此，宋美龄似乎没有蒋介石想得那样远，或许只是当作一个值得交往的一般朋友看待的。五年后，蒋介石回忆说自己一见倾心，认为对方是自己理想的伴侣，“其时宋女士尚漠然。”
这年年底，蒋介石央求孙中山把妻妹宋美龄介绍给他，并称自己已经和元配毛福梅离异，同侍妾姚冶诚断绝了关系，但有意隐瞒了新婚才一年的陈洁如。
孙中山对蒋介石的风流韵事也略知一二，他当时没有明确表态，只是很含糊地说：“等等吧。”迟疑了一下，他又补了一句：“这主要看美龄的心思，她心高气傲，你先耐心等一等。”
当孙中山把这件事告诉夫人宋庆龄时，宋庆龄气愤地说：“我宁可看到美龄死，也不愿看到她嫁给那个自称没有妻室的人！”
孙中山并没有把宋庆龄拒绝的话转告给蒋介石，只是语重心长地对蒋说：“等一等吧。”
不久，蒋介石追随孙中南下广州，为建立和巩固广东革命根据地而奔波。这期间蒋介石去苏联考察了3个月，回国后受命主政黄埔军校，并兼任粤军参谋长。随着政治地位的提高，蒋介石密切了同宋家的关系。在孙中山逝世之前，蒋介石又曾两次提起过这门亲事，但每次得到的答复都是“等等”，蒋介石并没有因此而灰心。
到广州后，蒋介石曾先后给宋美龄写过好几封信，集中表达自己对她的盖世才华和远见卓识的爱慕之情，但没有直接谈到婚姻。宋美龄在抗战期间曾对机要秘书张紫葛说过，她也回过信，念蓄表示接受他的赞赏，偶尔也纵论革命之道，实际上传递了惺惺相惜的意思。
孙中山逝世后，蒋介石利用各种机缘，纵横捭阖，逐渐树立起自己的权威。到1926年6月，蒋介石已担任国民政府军事委员会主席、国民党中央执行委员会主席、国民革命军总司令，终于集大权于一身，成为一个“铁腕”人物。虽然陈洁如总是以夫人身份随侍左右，但蒋介石恋恋不忘宋美龄，先后托人向宋美龄的兄姊提及这门婚事，都没有得到答复。没有人知道宋美龄在这段时间对蒋介石的真实感情，但是在1926年7月她曾出现在为北伐军总司令送行的盛筵上。
有资料可以佐证，随北伐军势如破竹的进军，蒋介石在国人心中的形象已经日渐高大起来。1926年12月，一个妇女写信给胡适说：“我近来心目中只有两个英雄（你晓得妇女心目中不能不有英雄的），一文，一武，文英雄不待言是胡适，武的也不待言是蒋介石。这两个好汉是维持我们民族命运的栋梁！”
对有远大政治抱负、一直在寻腕“铁腕”丈夫的宋美龄来说，其政治嗅觉绝对不会比那个写信的妇女迟钝。况且，她从与蒋介石相识以来，一直在注意这个被孙中山称为“人才”的人。
在军事上取得巨大成功的时候，围绕着汪精卫的复职，蒋介石在党内的地位都遭到严峻的挑战。靠军事起家的蒋介石为了弥补自己在党内威望和人缘方面的不足，加紧筹划间宋氏家族的联姻。1927年初，在九江时，蒋介石把自己的政治联姻计划透露给了当时的夫人陈洁如，意求她牺牲五年的时间配合自己的政治谋划。
到蒋介石叛变革命在南京建立政权后，他的确渐渐开始获取宋美龄的芳心。1927年5月，由宋霭龄牵线，宋美龄应邀赴镇江同蒋介石一起游玩了金山、焦山，两人的关系开始密切。在数月之后，蒋宋之间的这场爱情长跑终于开始有了结果，宋美龄允诺了可以嫁给蒋介石。
在认识宋美龄之前，蒋介石已先后有过三次婚姻，即原配毛福梅、侧室姚冶诚、妾陈洁如。虽说才和陈洁如结婚刚一年，新婚的甜蜜还洋溢在心头，但他一见宋美龄，便决定追求她，其决心之大，意志之坚，决非简单地倾心于宋美龄的纤细身姿和花容月貌。
蒋介石追求宋美龄的最主要的目的还在于他要赢得孙中山的信任，以便成为孙的继承人。要得到孙中山的信任，最好的办法是成为孙中山的亲戚，与孙中山结成连襟，蒋介石自然明白裙带关系在中国的重要性。《大公报》创始人之一的胡霖对此做过如下分析：
蒋介石再婚是一个深谋远虑的政治行动。他希望做他们的妹夫，以便争取孙中山夫人和宋子文。当时蒋介石也开始想到有必要得到西方的支持。以宋美龄做他的夫人，他便有了同西方人打交道的“嘴巴和耳朵”。另外，他很看重宋子文这个金融专家。不过，说蒋介石不爱宋美龄那是不公正的。蒋介石显然认为自己是英雄。在中国历史上，英雄难过关人关。出于政治考虑，蒋介石无所不为。对蒋介石来说，在这种情况下娶一位新夫人似乎是理所当然之举。美国传记作家斯特林·西格雷夫在《宋家王朝》中这样揭示蒋宋联姻内幕的：
不能低估孙中山的形象的重要性，大多数中国人把他看作近乎神圣。同这个小医生直接接触过的人寥寥无几，现在的宣传把什么奇迹都同孙连在一起，到处都挂有他的遗像。因此，同孙中山哪怕有过半点联系的政客和将领也会变得有些神奇。政客们以孙中山的形象来装点自己，这也包括汪精卫。按照青帮的阴谋，蒋介石必须将自己装扮成孙中山的世上代表，承受其超自然的委托。
如果说同宋家联姻，以取得孙中山的神秘权威至关重要，那么从西方取得他急需用来支持其政权和财政的物资援助也同样重要。青帮不会支付他的全部费用，敲诈也是有限度的。尽管他正通过讨伐和收买地方军阀来迅速扩大他军事控制的地盘，但他实际上没有掌握中国的财富。只要北京仍然是公认的首都，蒋介石就无法靠正常的税收和其他中央政府收入来维持他的南京政权。他把大笔的金钱用于军事讨伐，雇佣流氓实行镇压，以及收买对手，靠他勒索到的数以百万计的钱财根本不够用，他需要确有保障的收入来源。尽管单靠外援不足以支撑他的政权，但外援毕竟是南京得以维持的几个来源之一。
蒋介石获得外援的最方便的方法就是通过宋家，特别是宋子文。外援既包括外国私人投资，又包括外国政府的官方援助。在外国银行、公司、政府，以及在华盛顿特区有影响的特殊集团中，如美国的教会团体中，宋子文都有一定的声望。
蒋介石的目标是成为中国的统治者，这就需要强大的军事力量和雄厚的经济实力。他深知宋美龄的哥哥宋子文是理财能手，而宋美龄的姐夫孔祥熙更是有名的大财阀，若与宋家攀上千丝万缕的关系，对蒋的仕途将是有利的。
二、休妻罢妾迎美龄
在认识宋美龄之前，蒋介石已先后有过三次婚姻。为了扫除同宋美龄结婚的障碍，取得“合法”的求婚资格，蒋介石不惜采取各种手段，使得发妻毛福梅离婚不离家，侧室姚冶诚离婚别居，哄骗陈洁如“出国考察”，从而一一解除了与三个妻妾的关系。
1．发妻毛福梅离婚不离家
在得到宋美龄的允许后，蒋介石着手处理他与前三个女人之间的事。1927年8月13日，他采取以退为进的手段，宣布下野，返回奉化老家，趁这个机会，他要彻底斩断和毛福梅的婚姻关系。
毛福梅是蒋介石的结发之妻，生于1882年，卒于1939年。从19岁进蒋门到45岁被休，她与蒋介石的夫妻名份不过维持了26年。
毛福梅嫁给蒋介石，是由双方家长作主包办的旧式婚姻，毛氏又是缠足的旧式家庭妇女，年纪比他大，长得又不是秀外慧中。因此，结婚以后，夫妻二人感情极其一般，蒋介石对她很淡漠。所幸毛福梅心地宽厚，性情柔顺，“大姐姐”般地悉心照顾心无定性的小丈夫，事夫维谨，同时尽心尽力地辅助蒋母操持家务，极具孝道，深得婆婆王采玉的疼爱。蒋毛两人生有一子蒋经国。
1921年6月，蒋母王采玉溘然长逝，毛福梅成了丰镐房名副其实的女主人。虽然外有总管，内有账房，但她事无巨细，均插手过问，里里外外一把手，深得蒋家上下之敬重。然则，蒋母逝世，毕竟使毛氏失去了最强有力的依傍，使原本就不满于这桩旧式婚姻的蒋介石，更加为所欲为。11月，蒋母的丧葬大典方毕，蒋介石就正式向毛福梅提出离异的要求。
原来，在姚冶诚之后，蒋介石在上海又觅了新欢陈洁如。蒋母在世时，他们已经同居，蒋介石怕惹麻烦，引起王采玉不快，故秘而不宣。蒋母既殁，便无所顾忌。他召来毛福梅与蒋经国、姚冶诚与蒋纬国，宣读了他早已拟好的与妻妾脱离家庭关系的声明。随后，又写信给毛福梅的二哥毛懋卿，提出与毛福梅离婚。
由于毛福梅坚决反对，乡里亲朋故旧均不认可，加上蒋介石此时并未最后下定决心与毛氏脱离关系，只是为了对新婚夫人陈洁如有个交待，所以，“离异”之说仅走了一下形式，并没有采取实质性的行动。受阻后，由于陈洁如不再坚持，也就不了了之。但是，蒋介石与陈沽如的事实婚姻，迫使毛福梅不得不接受她与蒋介石离婚的事实，她只能默默地在溪口丰镐房老宅操持家务。
1927年，蒋介石登上了中国政治舞台的中心位置，决定向宋美龄求婚。但宋家有言在先，蒋介石以往的一切婚约必须解除，然后“蒋宋联姻”才可付议。蒋介石再次面临着废糟糠之妻的难题，令他颇感棘手。
蒋介石事母极孝，毛福梅是王采玉亲自做主包办的明媒正娶之结发妻子。自古有训，糟糠之妻不下堂，而且毛福梅又为蒋介石生了正宗嫡嗣蒋经国，名正言顺。毛福梅人蒋家几十载，七敬长者，下慈晚辈，对于蒋介石的屡屡“外遇”，亦多息事宁人，委曲求全。蒋介石停妻再娶，于情于理，均无以论。蒋介石也自知心亏，只能寄望毛氏再一次“顾全大局”。
蒋介石首先致函奉化县长：“请许可与夫人离婚。”随后亲自回溪口强迫毛氏办理离婚手续。为了有回旋的余地，由蒋介石长兄蒋介卿代表蒋介石出面与毛福梅以及毛家商谈，但遭拒绝。毛氏表示：坚决不出蒋家老宅！毛家亦态度明确：“福梅是嫁出去的囡，泼出去的水，嫁鸡随鸡，嫁狗随狗，活着是蒋家人，死了是蒋家鬼。”
事情闹成僵局，蒋介石只得请出毛福梅以及毛家一向敬重的孙琴风来做说客。最后，由孙琴风两头担保，达成了离婚协议：仅是名份上的脱离关系，离婚不离家，毛福梅仍是丰镐房之主妇，蒋经国依旧正宗嫡嗣，记于毛氏名下。毛福梅抱着“宁可人负我，不可我负人”的态度，在协议上签了字，并在奉化县政府备案。1927年9月28日、29日、30日3天蒋介石在上海《民国日报》等报刊上刊登了一则《蒋中正家事启事》：
各同志对于中正家事，多有来函质疑者，因未及遍复，特此奉告如下——民国十年，元配毛氏与中正正式离婚。其他两氏，本无婚约，现已与中正脱离关系。现除家有二子外，并无妻女。惟传闻失实，易滋淆惑，特此奉复。
蒋介石终于如愿以偿，迎娶宋美龄为新婚夫人。
蒋、毛协议离婚后，毛福梅被孙琴风接到萧王庙暂住，待蒋、宋在上海新婚大典后，毛福梅又回到丰镐房，主持家务，生活由蒋介石供给。逢年过节，亲友往来，一应乡俗依旧以毛氏为正宗。当然毛氏在蒋家的这种特殊地位，并非蒋介石的宽宏与恩赐，而是毛氏以自己的实际行动争来的。她在溪口几十年，被公认为典型的贤妻良母，相夫教子，以礼尽心，足称楷模，蒋氏族人无不敬重。何况毛氏吃斋念佛，乐善好施，修路、筑桥、平粜、赈灾，从不后人，乡邻莫不感恩。蒋介石离弃结发之不情不义之举，溪口乡人与蒋氏族人均不以为然，虽无人敢明言不是，但“腹诽”者甚众。在他们眼里，人情重于法律，毛福梅过去是、现在是、将来也仍然是蒋介石的元配夫人，是丰镐房理所当然的主妇、当家人。
1928年，蒋介石首次携新婚夫人宋美龄回溪口老家拜认祖先。为避免毛氏发难，令宋美龄尴尬，蒋介石先请蒋介卿去丰镐房化解，同时宋美龄也示好于毛氏，送上人参、狐裘大衣等物品做见面礼。毛福梅以不变应万变，泰然处之，将丰镐房收拾一新以待新客。后来，蒋介石宋美龄住在乐亭别墅。在新人滞留溪口之时，毛福梅每天都叫丰镐房的厨师蒋小品烧制几道蒋介石平素爱吃的家乡菜送至乐亭。如鸡汁烤芋艿、霉干菜烧肉等，还有“米焙浆”，制法是把糯米妙熟，磨成细末，然后放上鸡油、麻油、胡椒、笋丝、蛋丝等，用沸水冲调，吃起来香糯爽口，余味无穷。
宋美龄平素吃西餐，乍尝到这些乡土美味，不禁胃口大开，赞不绝口。自有人乐颠颠地转告毛氏，毛氏感到一种尽了地主之谊的快慰。当新人离乡回转之际，她特地命人拣了一袋最好的芋艿送宋美龄作路彩。据说，宋回到南京公馆，也让厨师烧芋艿吃。可是，烧熟后一放进嘴里便吐了出来，连说“不对，不对”。蒋见了大笑，说：“芋艿是对的，不过烧法不对。鸡汁烤芋艿是我家丰镐房的拿手菜，一般人是烧不出这种滋味的。”后来，蒋曾派飞机到宁波，命丰镐房烧好芋艿以专车送到宁波，送上飞机，带回南京，以供宋美龄再饱口福。
以后，无论是蒋一人回家乡，还是携宋美龄同来，虽然都住在乐亭或慈庵，但毛氏每次都一如既往，精心准备，将丰镐房整饰一新，并以家乡菜相待。而蒋介石似乎与毛氏亦形成默契，每天早晨利用宋美龄一向有睡懒觉的习惯，踱回丰镐房看望旧人，用过早点后方回乐亭。毛福梅见到蒋介石，只提一个要求，那就是尽快将儿子经国送回来。
1936年12月，震惊中外的西安事变爆发。以此为契机，全面内战结束，国共两党开始就实现第二次合作以建立抗日民族统一战线问题进行谈判。经过国共双方的努力，斯大林同意送滞留苏联12年之久的蒋经国返国。当蒋介石把这一消息告诉毛福梅时，毛氏惊喜得几乎不能自持，蒋经国携妻、子曾在溪13居住了一段时间，这是毛氏一生中最幸福的时光。
然而好景不长，日寇全面侵华，战火也烧到了溪口，1939年12月12日，毛氏被日本飞机炸死。
