第一次世界大战结束后，四年一度的美国大选隆重登场了，但是民主党却处境维艰。实际上，这种颓势从1918年的国会选举中就出现了。
战后民主党遇到了许多在很大程度上是由战争本身所造成的困难。人民对于威尔逊执政期间的种种紧张、紊乱和不和——“战争、征兵、没肉吃的日子和实行战时节约的斯巴达式生活、国际联盟之争、‘赤色恐慌’，等等”——早已感到厌倦，共和党人便充分利用了战后人们发生的政治感情逆转或觉醒的心情进行反击。罗斯福同许多民主党人一样忧心忡忡，他担心他的党难以取胜，但也没有完全失去信心。
1920年6月底民主党全国代表大会破例在旧金山举行。一开始似乎是威尔逊的女婿、罗斯福的好友、前任财政部长威廉·G麦卡杜有望被提名的局面，但因分歧严重而形成僵局。直到在芝加哥的第44轮投票才选定了两度担任俄亥俄州州长的詹姆斯·M考克斯为总统候选人。考克斯在随后考虑副总统候选人时选择了他并不认识的纽约州代表富兰克林·罗斯福。他在向全国代表大会提名之前，特意征求了墨菲的意见。墨菲清楚地意识到民主党人此次得胜的可能性不大，并且罗斯福这几年间已没有像从前那样刻意同自己过不去，于是对考克斯的代理人说：“我不喜欢罗斯福，他在全国并不出名。不过，民主党总统候选人破天荒地第一次对我这样尊重，所以，只要考克斯愿意，我准备连魔鬼都支持。请告诉考克斯，我们将集合起来，在第一轮投票时就提名罗斯福。”
考克斯作为一个妥协性的候选人，在州长任内政绩不错，他同威尔逊长期保持着若即若离的关系。考克斯之所以选择罗斯福作为竞选搭档主要是基于以下考虑：罗斯福以其在海军部卓著的政绩正成为一颗上升的政治明星，而他的籍贯、派性和政治倾向都恰好可以在竞选过程中发挥一种平衡效果，他同举足轻重的坦慕尼协会的关系已有所改善，这将可能使民主党在纽约这个全国人口最多的州的严峻竞选局势有所改善。此外，罗斯福的姓氏可能会从共和党那边争取过来一些进步分子，因为西奥多去世的时间还不算久。罗斯福本人在被提名之前并没有进行过什么活动，他只是对代表大会前夕流传的有关自己可能会被提名为副总统候选人的“谣言”表示了赞赏而已。
也许是出于一种伟大的忠义之情，这对搭档不顾支持者的劝阻，毅然决定把国际联盟作为他们竞选争论的主要问题，但这个过于侧重对外政策的竞选纲领显然不会为民主党带来好的效应。他们的竞选活动从一开始就预示着将是一个吃力不讨好的结局，因为考克斯—罗斯福的“前途被威尔逊长长的身影遮挡着”。实际上，考克斯在竞选期间所做的许多冗长而措辞模糊的声明，已经表明他的政纲对国联问题作出了某些修改甚至重大保留。但为时已晚，人心的向背已成定势。
一般而言，副总统的竞选通常是稍逊一筹的。它作为一种陪衬，一种重外在形式而轻内容的例行公事，很少搞得场面壮观或轰轰烈烈。几乎历来的当事人都明白它在很大程度上不过是尾随着总统候选人四处走上一遭而已。但是罗斯福打破了这一传统。
自1914年竞选联邦参议员受挫，罗斯福踏踏实实地干了6年，方熬到今天的出头之日，所以他分外珍视这次被提名的机会，并且本能地将其同自己的政治夙愿联系起来。尽管他已经大体上预见到它的结局，但性格使然，他决不能在众目睽睽下偃旗息鼓或顺其自然。很多似乎无望的事情正是经过苦斗反而出现了转机。况且，那条竭力向前延伸并将贯穿着他的事业的平行线依旧横卧在他的意识深处——向特德叔叔看齐——特德叔叔被提名为副总统候选人时是42岁，而他现在才38岁。
罗斯福迅速交代了海军部的事务，随即便与同事们挥手道别。海军部的工作人员献给退役的罗斯福一只银杯作为留念。罗斯福在临行前对丹尼尔斯表达了动情的感谢，他尤其感激这7年多来丹尼尔斯对他的体谅和容忍，以及丹尼尔斯“在他竭力要飞上天去的时候，巧妙地教会了他在地上走的本领”。
8月9日，竞选运动的帷幕正式在海德公园村拉开。在此后的80多天里，他绝大多数晚上在竞选专车上度过。他毫不停歇地在全国各州旅行，每天通常是发表7次有时甚至是13次演说，总计演说次数近千次。这次远征的阵容中有埃莉诺、宣传人员斯蒂芬·厄尔利、总管马文·麦金太尔、专职采访记者斯坦利·普伦诺西等。路易斯·豪后来也从华盛顿赶来助阵，他把罗斯福结识的上千个新朋友记了下来，尽力通过这次竞选让全国都熟悉罗斯福，他的眼光早已越过当下而投向了未来。
罗斯福在演说中不知疲倦地为国际联盟问题吁请公众支持。在反复阐明这个主题时，他说：“对于我们面临的世界性问题，我们要么闭起双眼，像东方人那样梦想着过去，过着与世隔绝的国家生活；要么睁开双眼，认识到当代文明世界已经变得如此错综复杂，而各个国家的人民生活也日益如此紧密地联系在一起，以至于建立种种体面而亲密的外交关系日益变得不可避免，但是这种势在必然的正常关系竟然被魔鬼令人心惊地诬称为‘国际的纠纷’。”他进一步地宣称，国际联盟“是一个对现实形势的一种现实解决的方法。它虽不如我们最初提出的宪章那么完善，但它不反对国家而反对战争。通过它，我们可以同世界上任何一个正式加入这个组织的政府在和平的局面下互相贡献我们的精力和潜在力量。而把这一目标同美国政策对立起来，实在是不可思议的。”
在国内事务方面，他主张要组织进步的和有效率的政府，不断地研究美国的工业、财政税率和社会问题，不断地采取行动以改善公民生活状况。合理保护和使用自然资源，实行较高的劳工标准，而不要“堕入某一个集团的心血来潮或机会主义之中”。
这些主张无一不预示、暗含或标明了罗斯福的那些正处于反复探索和变动之中的政治哲学和治国方略的特征与结构。人们只是在过了整整10年之后才在无助的绝望中蓦然发现它们的意义。11月初，罗斯福在纽约麦迪逊广场公园的结束性演说中表达了自己的信念：“正是我心中的信念使我确信，美国将选择进步的大道，把绝望的论调、卑怯的嗫嚅、倒退的小路统统抛到一边！”
罗斯福全身心地投入这次竞选，其积极进取的主动姿态格外引人注目，但并没有因过分“突出自己而使主角考克斯州长黯然失色”。在11月6日的大选中，像这样的错误并没有对结局产生多大影响。共和党人哈定—柯立芝获得压倒性的胜利，他们的多数党地位也得以恢复，并将此局面保持了10年之久。
罗斯福以达观的态度对待这一切，他在一封信中说：“富兰克林·罗斯福，这位前副总统，已被解除职务了。”他并非一无所获，他获得全国性的知名度，结交了许多重要人物、了解了民众的情绪和要求，尤其是获得了弥足珍贵的教训——政治是实现可能实现的事物之艺术，而任何试图绕开或抵制政治现实的努力都是难以奏效的。——所有这些都对他伺机东山再起大有裨益。
大选过后，罗斯福暂时退出政坛，他想进入经济竞争领域，一显身手。正好巴尔的摩金融家和报纸发行人范·李尔·布莱克的信托储蓄公司需要一个有声望的人任纽约分公司的主任，他选中了罗斯福。罗斯福名声大，交际广，以下台官僚的身份担任此职，必有作为。他年薪高达25万美元，相当于当海军助理部长的五倍，在当时是十分可观的。
就个人来说，罗斯福为能有一段时间的自由感到欣慰。另外，他的几个孩子一天天长大了，安娜已经15岁，成为聪明伶俐的小姐了；詹姆斯在格罗顿读二年级；艾略特任性倔强，正需要严加管教；还有两个最小的孩子也开始懂事，可以和他们作伴了。罗斯福认为，作为父亲，他需要有时间好好了解他们，教他们航海、打猎、钓鱼，探索他们的思想，向他们传授知识，岂不快哉！
正当罗斯福以巨大的热情投入这家公司的证券和海外投资业务时，一场意外的灾难降临到他的头上。
罗斯福为了教孩子们航海特意买了一艘单桅小帆船“维力奥”号，1921年8月10日，全家乘着“维力奥”号从他们的海滨别墅出发了。回家途中，14岁的大儿子詹姆斯发现附近小岛的树林里起火，于是他们就一起赶去扑火。两个小时后，站在灰烬中的他们个个汗流浃背、浑身烟灰且精疲力竭。罗斯福便建议大家到附近的一个湖里去游泳。随即他就先跳进了刺骨的湖水中，寒气逼得他赶紧上岸，而后就穿着透湿的游泳衣同大家一起回家了。家中刚好来了一批邮件，罗斯福也没换衣服，看了半小时的信件。他忽然感到很不舒服，就早早喝了点热汤上床了。
第二天病情恶化。他的背部和双腿剧疼，且高烧不止。埃莉诺急忙从卢贝克请来了乡村医生贝内特大夫，他断定罗斯福得的是重感冒。可是他的病情急剧恶化，剧烈的疼痛扩散到他的背部和双腿，不久他胸部以下的肌肉都没法动了，把医生也弄得摸不着头脑了。第三天，疼痛和麻木的感觉扩展到罗斯福的肩部、手臂，甚至到了手指。路易斯·豪赶来了，他和埃莉诺请来了正在附近度假的费城名医WW基恩博士。这位老大夫诊断罗斯福为下肢血栓形成或是脊髓受伤，并提出了强力按摩的处置意见。
这对一个39岁的人来说是倒霉透顶了。他建议按摩和精心护理。有两个可怕的星期，埃莉诺就睡在她丈夫房里的帆布床上，不分昼夜地护理他。她给他洗澡，喂他吃饭，还要想法使他打起精神来。而她自己却焦心不已。她唯一能求助的人就是路易斯·豪。豪拒绝了好几个人要他去工作的要求，守在他朋友身旁。埃莉诺说：“豪从那个时候起，把整个身心都扑到我丈夫的未来上了。”
罗斯福感觉度日如年。尽管他竭力让自己相信病在好转，但情况却在不断恶化。两条腿完全无法动弹，瘫痪的症状也不断向上蔓延。他的脖子僵直，双臂也抬不起来了。最糟的是膀胱也暂时失去了控制，一天导尿数次，每次痛苦异常。他的背和腿一直很疼，好像蔓延到全身，肌肉像剥去皮肤暴露在外的神经，只要轻轻一碰就忍受不了。
身体上的疼痛倒还可以承受，最难以忍受的是精神上的折磨。从一个年轻有为的硬汉，一下子变成了一个卧床不起、什么事都需要别人帮助照料的残废人，简直痛不欲生。在他刚得病的几天里，他几乎绝望了，以为“上帝把他抛弃了”。但是，他的奋力向上的精神并没有使他放弃希望。
尽管他一直受着痛苦的熬煎，却仍以轻松活泼的态度跟埃莉诺和路易斯开玩笑。他理智地控制自己，绝不把痛苦、忧愁传染给妻子和孩子们。他不准把他得病的消息传给正在欧洲的妈妈，但他终于让埃莉诺打电话通知他的舅舅弗雷德里克·德拉诺。
8月25日，世界一流的骨髓灰质炎诊疗专家罗伯特·W洛维特大夫被请到坎波贝洛。脊髓灰质炎又叫小儿麻痹症，是一种多发生于夏秋季节由脊髓灰质炎病毒引起的急性肠道传染病。患者在多汗发热、周身疼痛数日后常常会手足软绵无力、不会动弹，称为“驰缓性瘫痪”，这是因为病毒侵入了相应部位的神经组织所致。严重患者病毒可侵入其脑神经，出现面瘫、吞咽和呼吸困难，乃至危及生命。该病患者绝大多数是7岁小儿，仅有极少数成年人因未获此病毒的免疫力而招致不幸。
大夫检查时脸色阴沉，罗斯福焦虑地注视着他。还没等医生开口，他心里就已经有数了。
“说出来吧，”他说。
“毫无疑问是小儿麻痹症，”大夫宣布说。罗斯福对这个打击是有思想准备的，他甚至苦笑了一下。
“我原来就这么想。”他说。
大夫的“判决”像一声霹雷把埃莉诺打昏了。“怎么，大夫！他会死吗？”
她焦急地问。
“不会的。他的两肺没有受到影响，这确实是奇迹！”
“我就不相信这种娃娃病能整倒一个堂堂男子汉，我要战胜它！”罗斯福说。
