因子）、K、缺乏均可使凝血过程第一阶段中的凝血活酶生成减少，引起血液凝固障碍，导致出血倾向。因子）是血浆中的一种球蛋白（其抗原为），功能部分称为）：C），它与vonWillebrandFactor（vWF）以非共价形式结合成复合物存在于血浆中。因子）和vWF是由不同基因编码、性质和功能完全不同的两种蛋白质。C仅占复合物的1%，水溶性，80%由肝脏合成，余20%由脾、肾和单核一巨噬细胞等合成，其活性易被破坏，在37Jf诸存24小时后可丧失50%。vWF由血管内皮细胞合成，其功能主要有：（1）作为因子）的载体而对因子）起稳定作用。（2）参与血小板黏附和聚集功能。vWF缺乏时，可引起出血和因子缺乏。
因子是一种由肝脏合成的糖蛋白，在其合成过程中需要维生素！的参与。因子M也是在肝内合成，在体外储存时其活性稳定，故给本病患者输适量储存血浆即可补充因子M。
（二）临床表现
出血症状的轻重及发病的早晚与凝血因子活性水平相关。血友病甲和乙大多在2岁时发病，亦可在新生儿期即发病。血友病丙的出血症状一般较轻。
1.皮肤、黏膜出血
由于皮下组织、口腔、齿龈黏膜易于受伤，为出血好发部位。幼儿亦常见于头部碰撞后出血和血肿。
2.关节积血
是血友病最常见的临床表现之一，多见于膝关节，其次为踝、髋、肘、肩关节等。关节出血可以分为3期：（1）急性期。关节腔内及周围组织出血，引起局部红肿、热痛和功能障碍。由于肌肉痉挛，关节多处于屈曲位置。（2）关节炎期。因反复出血、血液不能完全被吸收，刺激关节组织，形成慢性炎症，滑膜增厚。（3）后期。关节纤维化、强硬、畸形、肌肉萎缩、骨质破坏，导致功能丧失。膝关节反复出血，常引起膝屈曲、外翻、腓骨半脱位，形成特征性的血友病步态。
3.肌肉出血和血肿
重型血友病甲常发生肌肉出血和血肿，多发生在创伤或活动过久后，多见于用力的肌群。深部肌肉出血时可形成血肿，导致局部肿痛和活动受限，可引起局部缺血性损伤和纤维变性。在前臂可引起手挛缩，小腿可引起跟腱缩短，腰肌痉挛可引起下腹部疼痛。
4.创伤或手术后出血
不同程度的创伤、小手术，如拔牙、扁桃体摘除、脓肿切开、肌肉注射或针灸等，均可以引起严重的出血。
5.其他部位的出血
如鼻出血、咯血、呕血、黑便、血便和血尿等；也可发生颅内出血，是最常见的致死原因之一。
血友病乙的出血症状与血友病甲相似，患者多为轻型，出血症状较轻。
血友病丙较为少见，杂合子患儿无出血症状，只有纯合子者才有出血倾向。出血多发生于外伤或手术后，自发性出血少见。本病患儿常合并V、等其他因子缺乏。
（三）实验室检查
1.血友病甲、乙和丙实验室检查的共同特点
（1）凝血时间延长（轻型者正常）。（2）凝血酶原消耗不良。（3）活化部分凝血活酶时间延长。（4）凝血活酶生成试验异常。出血时间、凝血酶原时间和血小板正常。
2.纠正实验
当凝血酶原消耗试验和凝血活酶生成试验异常时，为了进一步鉴别三种血友病，可做纠正试验。
纠正试验的原理为：正常血浆经硫酸钡吸附后尚含有因子和（，不含因子），正常血清含有因子）和（，不含因子。据此，如患者凝血酶原消耗时间和凝血活酶生成时间被硫酸钡吸附后的正常血浆所纠正，而不被正常血清纠正，则为血友病甲；如以上两试验被正常血清所纠正而不被经硫酸钡吸附的正常血浆纠正，则为血友病乙；若以上两试验可被正常血清和经硫酸钡吸附正常血浆所纠正，则为血友病丙。
测定因子！：C、因子K：C的活性，对血友病甲或血友病乙有确诊意义。正常新鲜血浆所含因子！：C或因子K！C平均活性均为lU/ml（以100%表示），根据因子！：C或因子K：C活性水平的高低，将血友病甲或血友病乙分为重型（<1%）、中型（1%—5%）、轻型（5%—25%）及亚临床型（25%—45%）4种临床类型。
3.基因诊断
利用分子生物学技术，发现血友病患者基因突变位点和形式，并可于产前进行胎儿基因诊断。
（四）诊断和鉴别诊断
根据病史、出血症状和家族史，即可考虑为血友病，进一步确诊须做有关实验室检查。基因序列分析除可确诊本病外，尚可发现轻症患者和疾病携带者。血友病须与血管性血友病鉴别，后者出血时间延长、阿司匹林耐量试验阳性、血小板黏附率降低、血小板对瑞斯托霉素无凝集反应、血浆！：C减少或正常、血浆vWF减少或缺乏。此外，血管性血友病为常染色体显性遗传，家族调查亦有助于鉴别。
（五）治疗
1.预防出血
自幼养成安静生活习惯，以减少和避免外伤出血，尽可能避免肌肉注射，如因患外科疾病需做手术治疗，应注意在术前、术中和术后补充所缺乏的凝血因子。
2.局部止血
对表面创伤、鼻或口腔出血可局部压迫止血，或用纤维蛋白泡沫、吸收性明胶海绵沾组织凝血活酶或凝血酶敷于伤口处。早期关节出血者，宜卧床休息，并用夹板固定肢体，放于功能位置，亦可用局部冷敷，并用弹力绷带缠扎。关节出血停止、肿痛消失时，可做适当体疗，以防止关节畸形。严重关节畸形可用手术矫形治疗。
3.替代疗法
本疗法的目的是将患者所缺乏的因子提高到止血水平，以治疗或预防出血。早期给予适当的补充治疗是血友病患儿最好的保护措施，年龄较大的儿童及家人学会居家照顾，急性出血时最好在家里治疗。
（1）因子！和因子制剂：一些用新技术提取并经灭毒处理的高纯度因子！和因子目前已完全取代了传统的制剂，从而大大地增加了治疗的安全性。近年基因工程重组人因子！和因子.制剂已应用于临床。因子！的半衰期为8—12小时，需每12小时输注1次，每输入1U/kg可提高血浆因子！活性约2%；因子.的半衰期为18—24小时，常24小时输注1次，每输人1U/kg可提高血浆因子活性约1）。
（2）冷沉淀物：冷沉淀制剂通常以200，1血浆制成，每袋容量为20，1，含因子！和因子邳各80.100U、纤维蛋白原250mg、一定量的vWF及其他沉淀物。用于血友病甲和血管性血友病（vWD）等的治疗，要求与受血者ABO血型相同或相溶，剂量和方法参阅表15—4。
（3）凝血酶原复合物：含有因子n、因子%、因子、因子X，可用于血友病乙的治疗。
（4）输血浆或新鲜全血：血友病甲患者需输给新鲜血浆或冰冻新鲜血浆，按1，1血浆含因子！1U计算；血友病乙患者可输储存5天以内血浆，一次输人量不宜过多，以每次10m1/kg为宜。无条件时，可输给6小时内采集的全血，每次10m1/kg，可提高患者血中因子！活性10%。输血的疗效只能维持2天左右，仅适用于轻症患儿。
约15%血友病甲患者经反复因子！替代治疗后，血浆中会出现抗因子！抗体，如输注常规剂量因子！后无效者，常提示有因子！抗体存在。对这些患者治疗方法是：（1）增加因子！剂量达原剂量一倍以上，其中部分用于中和抗体，余下部分发挥止血作用。（2）活化因子（a）或活化凝血酶原复合物，因a可直接与组织因子共同作用活化因子X（Xa），从而促使凝血活酶的形成。
（3）大剂量丙种球蛋白静脉输注。（4）免疫抑制剂，如环磷酰胺。（5）用链球菌蛋白吸附抗体。因子抗体发生率低，如发生时，可加大因子剂量，即达到止血目的。
4.药物治疗
（1）1—脱氧—8—精氨酸加压素（DDAVP）：有提高血浆内因子（活性和抗利尿作用，常用于治疗轻型血友病甲患者，可减轻其出血症状，剂量为0.2—0.3）g/kg，溶于20ml生理盐水中缓慢静注，此药能激活纤溶系统，故需与6—氨基己酸或氨甲环酸联用。如用滴鼻剂（00）g/ml），0.25ml/次，作用相同。
（2）性激素：雄性化激素达那唑和女性避孕药复方炔诺酮均有减少血友病甲患者出血的作用，但其疗效均逊于替代疗法。
5.基因治疗
正在进行动物实验和临床前期验证。随着研究的不断深人，基因治疗可能成为治愈血友病的有效手段。
（六）预防
根据本组疾病的遗传方式，应对患者的家族成员进行筛查，以确定可能的其他患者和携带者，通过遗传咨询，使他们了解遗传规律。运用现代诊断技术对家族中的孕妇进行基因分析和产前诊断，如确定胎儿为血友病，可及时终止妊娠。在医生指导下，对血友病患儿进行有计划的家庭治疗非常重要，尤其适合我国国情。除病情不稳定和3岁以下婴幼儿外，其他患者均可家庭治疗。患者及其家属应接受本病相关知识的培训，当发生出血时，应及时采取有效的治疗；对于重症患儿，亦可采取预防性治疗以预防血肿形成和关节畸形。
三、弥散性血管内凝血
弥散性血管内凝血（DIC）是由多种病因所引起、发生于许多疾病过程中的一种获得性出血综合征。其主要特征是在某些致病因素作用下，血液凝固机制被激活，凝血功能亢进，在毛细血管和（或）小动脉、小静脉内有大量纤维蛋白沉积和血小板凝集，形成广泛的微血栓。由于凝血过程加速，消耗了大量的血浆凝血因子和血小板，同时激活了纤维蛋白溶解系统，引起继发性纤维蛋白溶解亢进，从而导致广泛性出血、循环障碍、栓塞和溶血等一系列临床表现。
（一）病因和发病机制
1.病因
许多疾病或理化因素都可诱发DIC，主要有：（1）各种感染，包括细菌、病毒、疟原虫等。（2）组织损伤，如严重外伤或挤压伤、颅脑损伤、大面积烧伤、大手术和产科并发症等。（3）免疫性疾病，如溶血性输血反应、暴发型紫癜、狼疮肾炎等。（4）新生儿疾病，如新生儿硬肿症、窒息、呼吸窘迫综合征、新生儿溶血症等。（5）恶性肿瘤，如白血病、恶性淋巴瘤等。（6）巨大血管瘤、动脉瘤、急性出血性坏死性小肠炎等。
2发病机制
目前认为血管内皮细胞损伤在内毒素致DIC的过程中发挥关键作用。血管内皮细胞可以合成和释放多种生物活性物质，在生理条件下，血管内皮细胞主要表现抗血栓形成特征。引起DIC的病因，如内毒素、严重感染、免疫复合物、酸中毒和游离脂肪酸等都可损伤血管内皮细胞，致使内皮下组织暴露，从而激活因子，继而启动内源性凝血系统；同时损伤的血管内皮细胞可释放多种生物活性物质，激活外源性凝血系统，促进止血或血栓形成以及炎症过程的发展。DIC的病因复杂，但都与血管内皮损伤伴血浆凝血因子活化和凝血活酶类物质进人血液有关，可以概括地分为下述两个基本病理过程。
（1）凝血系统被激活。在上述致病因子作用下，机体产生白介素（IL）—6和IL—1、肿瘤坏死因子、血小板活化因子等多种前炎症因子，促使组织因子释放，导致血管内皮细胞损伤。内毒素可诱发单核细胞产生组织因子，组织损伤可直接释放组织因子，红细胞和血小板损伤可直接释放促凝物质。组织因子结合并活化因子！，进而激活外源凝血系统，这是DIC发病的最重要机制。内皮细胞损伤后胶原组织暴露、活化因子！或直接活化因子，进而激活内源凝血系统。凝血系统激活后产生大量病理性凝血酶，使血液呈高凝状态，导致微循环内广泛血栓形成。
单核一巨噬细胞功能损伤不能及时清除血循环内的凝血酶等凝血物质；代i射性酸中毒可使血管内皮损伤并抑制肝素的抗凝作用；循环障碍时因血液淤滞和浓缩易使血小板破坏，这些因素均可诱发或加重Die。
在凝血系统被激活的同时，体内生理抗凝血因子被消耗和功能受抑制，如抗凝血酶m水平下降、蛋白C和蛋白S水平下降、组织因子通路抑制物（TFPI）缺乏，进一步促进微血栓形成。
体内广泛性凝血过程，消耗了血小板和大量凝血因子，使血液由高凝状态转变为消耗性低凝状态而引起出血。
（2）纤维蛋白溶解亢进。其机制为：（1）凝血过程所形成的纤维蛋白沉积于微血管内和肝、脾等脏器，刺激血管内皮释放活化素，并使肝脾等脏器损伤后释出纤溶酶原激活物进人血流。（2）活化的因子X、能使血浆活化素原转化为活化素，并能使血管舒缓素原转变为血管舒缓素，激活纤溶酶原转变为纤溶酶。（3）缺氧和各种引起DIC的病因通过交感神经一肾上腺作用，刺激血管内皮释放活化素。（4）病理性凝血酶能激活纤溶酶原转化为纤溶酶，大量纤溶酶导致纤维蛋白溶解亢进。纤维蛋白降解产物（FDP）可干扰纤维蛋白单体聚合，又可与血小板膜结合造成血小板功能缺陷，同时FDP还有抗凝血酶作用，从而进一步损害凝血功能；加之，缺氧、酸中毒、创伤等可致部分凝血因子失活，加重出血倾向。
以上两个基本病理过程虽为相继发生，但几乎同时并进，而两者的进展程度则随病程的早晚有所差异，早期以凝血过程为主，晚期则以纤溶）进为主。
激活的因子！可激活缓激肽原，使之转变成缓激肽，导致小血管扩张和通透性增加，加之小血管栓塞后微循环受阻，回心血量及心排出量减少而导致血压下降，进而发生休克。
由于血管内凝血所形成纤维蛋白条状物与网眼使红细胞通过时受到机械损伤；同时红细胞因缺血、缺氧、毒素以及表面有纤维蛋白附着而脆性增加，导致红细胞变形、破裂而出现溶血。
（二）临床表现
由于基础疾病的不同和疾病的发展缓急不一，因而临床上将DIC分为3型。（1）急性型：大多数DIC表现为本型，常见于严重感染或大手术后，起病急，病情凶险，出血严重，持续数小时至数天。（2）亚急性型：病程持续数天或数周，常见于急性白血病、恶性肿瘤转移等。（3）慢性型：起病慢、病情轻，出血不严重，病程可长达数月，见于慢性疾病如巨大血管瘤、系统性红斑狼疮等。DIC的主要临床表现如下。
1.出血
最常见，常为首发症状。在病程的不同阶段，有不同的出血表现：在高凝状态时一般无出血；在消耗性低凝状态时，出血明显并逐渐加重；在发生继发性纤溶时，出血更加严重。出血轻者仅见皮肤出血点或大便隐血试验阳性，重者则为自发性多部位出血。皮肤出血表现为出血点、淤点或片状淤斑，多见于躯干或四肢；鼻黏膜、牙龈、胃肠道出血亦较常见；穿刺部位或伤口渗血不止，且渗出血液往往不凝固；严重者泌尿道出血或颅内出血。出血量多者可至贫血或休克，甚至死亡。
2.休克
表现为一过性或持久性血压下降。幼婴常表现为面色青灰或苍白、黏膜青紫、肢端冰冷和发绀、精神萎靡和尿少等。休克使血流进一步缓慢，加重缺氧和酸中毒，从而加重DIC。故DIC与休克互为因果，呈恶性循环，甚至发生不可逆休克。
3.栓塞
