葡萄牙毕竟国家太小，它的人口与它所从事的事业确实差距太大，所以早在它建立帝国的过程中，一些问题就已深刻地表现出来。到后来，这些问题就与一般的帝国问题混淆在一起，难解难分。
（一）战线太长，“敌人”太多
战线太长、“敌人”太多、国家的财力和人力不足，经常显得捉襟见肘，这是葡萄牙在建立帝国过程中就面临的问题。这里的“敌人”加了引号，表示这些“敌人”不是天生与葡萄牙为敌，而是葡萄牙人自己制造出来的，因为他们要去征服和掠夺他们。
早在15世纪末和16世纪初的曼努埃尔国王统治时期（1495-1521），可以说这是帝国正进入全盛的时期，但由于国王在对外征服上的大手大脚，政府显得力不从心，一些人开始表示了自己的担心，有人用“印度的烟幕”来形容在东方的殖民成功及表面的繁荣可能是一场虚幻的美梦。葡萄牙人占领果阿，在第乌打败印度阿拉伯人的联合舰队，占领马六甲等，杀人无数，残忍异常，但他们也要付出血的代价。当时葡萄牙一些比较清醒的人也在关注以下事实：在遥远的东方他们的驻军被杀害，商行被烧毁，船只被击沉。占领一个地方往往要进入持续的冲突，取得一场胜利似乎是相对容易的，但要保卫胜利的成果可能是一场拖垮国力的消耗战。陆地上、海上，东方、美洲和非洲，小小的葡萄牙必须同时向这些地方派出很多部队去进攻、去保卫，兵力总是显得不足。另外，漫长的航线必然存在着各种各样消耗生命的可能性，如海盗袭击、暴风雨和坏血病的折磨等都使许多海员葬身海底。
1.放弃北非
16世纪初，帝国在非洲碰到了第一次危机。曼努埃尔想扩大占领摩洛哥海岸的范围，想占领菲斯王国（今摩洛哥的前身）。他觊觎这个王国的肥沃的土地，认为这对葡萄牙构成了很大的威胁。1515年，葡萄牙舰队向南驶过直布罗陀海峡，企图在马穆拉等地建造两座城堡。摩尔人袭击了这支舰队，4000葡萄牙士兵丧生，100艘船被毁，大炮全部被迫放弃，随同船队前往并准备在那里殖民的葡萄牙人被俘，许多人被当作奴隶卖掉。
这是葡萄牙历史上极其惨重的一场失败。曼努埃尔国王发誓要报仇，但士兵和军费均十分缺乏，武器和船只的建造一时无法完成。为了号召百姓支持，还有人专门写了《战争的召唤》一剧在王宫演出，在剧中，国王呼吁百姓在他困难时帮助他，拿出首饰、珠宝、教堂的圣餐杯和十字架来资助在非洲的战争，但响应者寥寥，远征队最终未能组织起来。这场失败意味着葡萄牙100年间在北非的殖民活动以失败而告终。
此后一段时间，葡萄牙在印度洋上、南中国海上和巴西的殖民事业虽然总的来说相当顺利，整个国家也逐渐进入最佳境界，但它在北非的扩张却是每况愈下。尽管这时的葡萄牙士兵都骁勇善战，但摩尔人的大炮也十分厉害。1541年，摩尔人攻陷葡萄牙在北非最南端的据点圣克鲁斯（今阿加迪尔地区），只有很少的葡萄牙士兵幸存下来，全城居民惨遭杀戮。摩尔人视之为同葡萄牙开战以来最辉煌的胜利。确实，葡萄牙在北非的阵地已是全面崩溃。次年，国王下令撤出萨菲姆，这里曾是他们侵略摩洛哥的重要基地，也是主教府所在地。16世纪中，葡萄牙又陆续撤出阿尔吉拉等地。这意味着葡萄牙的决策者开始放弃北非，把越来越多的精力放在东方。这正是他们在澳门、日本和香料群岛的事业蒸蒸日上的时候。
2.海外收益下降
16世纪初期的一段时间里，葡萄牙几乎垄断了香料贸易，1515年攻下霍尔木兹后进入垄断的顶峰。但好景不长，威尼斯人与阿拉伯人的反击很快开始了，列万特重新成为重要的东西方香料贸易地区，地中海也很快恢复了相当繁荣的香料贸易。1525年和1527年间，法国里昂市场上出售的香料有一半是威尼斯从列万特运来的。实际上，葡萄牙人对马六甲和印度洋的控制只能是相对的，它所控制的是当时东方航线上最重要的港口，但对二流港口他们基本上无能为力。
东方的香料不经马六甲也可运到印度洋，而印度洋太大了，葡萄牙人对它的控制不可能做到滴水不漏。
想打破葡萄牙人对香料贸易垄断的人太多，葡萄牙的招架能力有限。这场好望角航线与地中海航线的竞争，实际上是威尼斯及意大利的各重要城市、阿拉伯商人，还有法国、英国、德国的商人与葡萄牙人的竞争。在这种竞争格局中葡萄牙人的优势不太明显，这就使得传统的地中海航线在整个16世纪依然相当繁荣。
到16世纪30年代，威尼斯的报复加剧了。其中一个特别明显的标志是：甚至在欧洲北部的安特卫普的市场上，来自列万特的胡椒再次成为一个不可低估的因素。这里，政治因素也发生了重要作用。因为这时正是查理五世帝国与法国之间的意大利战争如火如荼地进行的时候，同时查理五世与奥斯曼帝国的冲突也经常发生，法国为了打败查理五世，开始与奥斯曼帝国合作，与其签订友好条约，马赛的船舶可以直接驶入列万特，于是在法国南方各大城市中，来自地中海的胡椒与来自大西洋的胡椒展开了激烈的竞争。16世纪60年代，奥斯曼与葡萄牙进入战争状态，这时甚至连葡萄牙自身都出现了胡椒短缺，经地中海运往欧洲的香料可能超过了好望角航线开辟前的水平。
运入欧洲的香料数量大增，增加速度大过香料消费的增长速度，香料价格于是下跌，葡萄牙从香料贸易中获得的收益不断下降。另一方面，东方贸易的成本却在不断增加。有许多原因促使成本增加，比如竞争对象增加，大西洋上海盗猖獗，运送香料的船只需要舰队护航等都使成本上升。还有一种成本也在增加：东方一些地方的人很快掌握了葡萄牙人制造武器的技术，葡萄牙人面对着更加能打仗的东方人的军队。达·伽马的大炮曾令印度人闻风丧胆，但几年后印度人造出的大炮比葡萄牙人的大炮更大。葡萄牙人从印度一个王公的军队中缴获过一门大炮，长6米，重20吨，是有名的“第乌大炮”，葡萄牙的士兵从未见过这么大的大炮。
葡萄牙政府中也有一些比较清醒的人，他们看到完全依靠政府的努力难以维持帝国现状；又由于政府收入减少，每年拿不出足够的钱来为商船护航。1570年，政府放弃了对东方贸易的垄断，开始把东方的经商大权出租给一些商人，为的是发挥私人的积极性。这虽然是葡萄牙在开辟东方航线的过程中曾用过的办法，但在具体处理政府与商人的关系方面，葡萄牙远远不如英国成功。
（二）国内颓势凸现
到15世纪中，葡萄牙的经济、政治和文化表面上高度繁荣，但仔细观察一下的话，已可以明显觉察到它繁荣外表下的衰败趋势。
1.享乐之风蔓延
香料和奴隶贸易及在美洲等地的殖民没有给葡萄牙国内带来生产的高涨，这时的葡萄牙在某种意义上仍然是一个传统的国家，也就是说它的现代经济的发展条件尚不具备，居民手中的金钱一般还不是投入生产，而是投入消费。
到16世纪中，国民缺乏追求、精神颓废的情况已经相当严重。有一位人文主义者写了一首诗，诗中说：自从发现了东方的珠宝和新世界，自从靠牺牲那么多的生命换来了“少量好处”，自从把肉桂和胡椒运回葡萄牙后，葡萄牙就变成了一个郁郁寡欢的国家。这种情况其实早已存在，因为早在15世纪，葡萄牙就通过经营非洲西海岸和大西洋诸岛的贸易发了财，但这种发财不等于这个国家真正富裕起来。早就有人指出过，印度和香料贸易将是葡萄牙走向衰落的一个因素。到了16世纪中，这种情况已是非常严重。人们从农村涌向城市，不愿从事农业生产。最严重的问题可能是宫廷和上层阶级的奢侈和排场。宫廷人员大量增加，贵族们开始靠炫耀自己的生活方式来表示其所享有的社会地位。国王手中掌握着大量收入，一段时间内尚可支撑宫廷的消费；但大贵族们一方面像国王一样经营自己的小宫殿，而收入却无法与国王相比，所以总是弄得负债累累。国王曾颁布过许多法令，企图阻止这种现象的蔓延，如禁止衣着过分奢侈，限制使用贵重布匹、首饰、黄金和白银饰品及佣人的数目等，但均无济于事。
葡萄牙的整个生产没有什么变化。萨拉依瓦说，“16世纪结束时，葡萄牙的工业生产与13世纪相差无几，仍然是铁匠铺、瓦窑、土布纺织、制鞋、做马具、纺麻、造船等”。但进口的东西却愈来愈多。1526年上演的一部讽刺剧讲到，葡萄牙的生肉从不列颠进口，白菜从比斯开进口。实际上各种提高有钱人生活质量的东西都要从国外进口，有的材料还提到，连鸡蛋也要从国外进口。
2.不可靠的经济繁荣
葡萄牙开辟了到东方的航线并在一定时间内及在一定程度上控制了东西方贸易，但葡萄牙并没有能力使自己成为西方的经济中心；里斯本虽然是当时欧洲的一个大城市，最繁华的商业城市之一，但它不可能成为欧洲的商贸和金融中心。当时欧洲的经济中心正在逐步向北转移，对葡萄牙来说很不利的一点是：当时欧洲的香料消费大多集中在北欧，运入欧洲的香料大约有9/10是由这里的居民消费的。所以葡萄牙人从东方运来的胡椒必须运到北部欧洲才有市场，而北部欧洲从事香料转销的中心是尼德兰的安特卫普（今比利时的北部）。
安特卫普本来也不是北部欧洲的经济中心，16世纪以前，它西面的布鲁日是比它更有活力的一个城市，而16世纪后期开始，阿姆斯特丹就取代了它的地位。但在16世纪初到该世纪后期，它在欧洲经济中有当之无愧的地位。1501年，一艘满载胡椒和肉豆蔻的葡萄牙船到达这里的斯凯尔特河的码头，接着其他船只也接踵而来，它很快就成了欧洲北部屈指可数的商业城市。
为什么安特卫普会一下子成为欧洲的经济中心？事情似乎有些偶然。16世纪的欧洲，整个发展形势尚处于游移不定之中，谁将成为经济中心还不明朗。所谓经济中心，从后来的角度看，必须具备几个基本条件，比如它一般是生产中心和金融中心，又是商贸中心。16世纪初的欧洲还未出现这样的地方，所有的经济力量都还处于重新组合当中。在这种组合中，有一个非常明显的特点是，拥有大量资本的意大利的和德国的银行家不可能在自己的国家找到用武之地，必须在国外找到这样一个地方。但这个地方可能是在什么国家呢？谁也不知道。这就使得这些国际资本到处找出路。大量资本就这样涌到了伊比利亚半岛，但谁都知道，这个半岛不具备成为欧洲经济中心的基本条件。但是谁都不可能忽视葡萄牙和西班牙现在已获得的地位，所以在北部欧洲找到一个能够把葡萄牙与北部欧洲的商业网较方便地联系起来的地方，通过这个地方把葡萄牙从东方运来的香料分发到欧洲各地去，是这些国际性的银行家和商人热心的一项工作。他们选择了安特卫普，他们认为安特卫普就是这样一个理想的地方。法国著名的历史学家布罗代尔很风趣地这样说道：“不是安特卫普死乞白赖地把别人从世界各国硬是拉来，而是别人有求于它，纷纷主动涌来，为他增添光彩。它并未为登上世界巅峰而努力奋斗，反倒是世界在地理大发现后偏离了原来的轴线，把重心移向大西洋时，因为没有更好的选择，便一把抓住安特卫普。安特卫普一觉醒来，发现自己成了世界的中心。”
1508年，葡萄牙政府在安特卫普成立“佛兰德商行”，作为设在里斯本的印度商行的分支机构，经销运到这里来的香料。葡萄牙人缺乏自己的商业网，也缺乏经营管理这种销售网的经验，同时，漫长的东方航线需要保护，需要他们派出众多的军舰去保卫众多的商站，围剿无数的海盗，这个小小的国家已经没有多余的精力再去建立面向全欧洲的经销网及分销香料和从事零售所需要的信贷，它只得把这些工作交给欧洲其他国家的商人。佛兰德商行的作用，主要是批发出售香料，收回到东方购买香料所需的银和铜。
安特卫普是一个高度开放的城市，国际资本在这里相当自由地流动。这个城市自身拥有的商船不多，商人也不多，从事国际贸易的不是本国人，而是外国人，德国的、英国的、法国的、葡萄牙的、西班牙的和意大利的商人特别多。这些国际商人利用这里政治上和宗教上均比较宽松的环境，利用这里面向整个欧洲的商业网，能够大批大批地处理自己的财产和货物。
在16世纪上半叶，葡萄牙的经济依赖性的另一个表现是：它的东方贸易仰仗于德国的白银。早就有人指出，该世纪初的经济繁荣靠的是掌握胡椒的葡萄牙国王与掌握白银的德国商人合作的结果。换言之，只有通过与德国商人和德国银行家合作，葡萄牙才有可能在东西方贸易中大出风头，因为那时候，东方人卖得多，买得少，葡萄牙需要把白银和铜运往东方才能获得香料。到16世纪中，西班牙的白银大量涌入市场。西班牙的白银虽然不是直接进入里斯本，这是不可能的，因为两个国家一定程度上处于敌对状态，但这些从美洲来的白银通过各种渠道也进入了安特卫普或欧洲其他商业中心，通过购买香料而落入葡萄牙人手中。
葡萄牙的本土经济出现了衰退的景象。首先表现在农村的凋敝。很多人离开了农村，农业处于半荒芜状态。
1521年发生了一场饥荒，许多农民逃往里斯本，不少人饿死于途中。海外财富到不了农村，有钱的人都在城市里安家；但海外活动的恶果却基本上由农村来承担。教俗封建主都加重了对农民的剥削，因为他们希望自己的生活水平赶上那些在海外发了财的人。由于缺乏劳动力和必要的投入，农田的产量却愈来愈少。从非洲来的黑人奴隶开始取代农村的劳动力，这更加降低了农业劳动力的社会地位和生活水平。1541年时有人估计，每年约有12000个非洲黑人进入这个国家。大体上讲，葡萄牙的农村情况已经非常严重：雇农纷纷离家出走，自耕农经营条件恶化、破产；教俗贵族加强剥削；海外发财回来购买了土地的新贵并未在经营上作任何改革，只是想把土地作为永远保持富裕的手段；黑人奴隶成了农村中的重要劳动力。
人口的损失也是一个非常严重的危机。大量处于生命力旺盛时期的男性死于海外。到东方的船只往往去的时候有许多葡萄牙人，回来时大多是香料，人却少了很多，一些人是补充海外的驻军，一些人干脆不回来了，许多人死在途中。航行中的死亡率很高。当时有人讲到，有4000人与他一起登上到印度的船队，下船时只有2000幸存者。16世纪时还有一个法国人说：从特茹河起程时船上有1000-1200人，到达果阿的只有200人。在东方停留期间的死亡率也很高，因为葡萄牙人不习惯那里的气候。远航船还必须在多风暴的季节渡过印度洋，帆船经常遇难，造成死亡。
3.宗教迫害加剧
在整个16世纪里，宗教势力在不断加强。这有几个原因：一个是宗教改革及由此引起的反宗教改革导致了宗教势力的强化，这在欧洲所有的天主教国家里都是一样的；一个是由于教会在海外扩张中起了重大作用；还有一个是由于当时普通葡萄牙人，特别是农民把进入教会看成是摆脱日益贫困的基本出路。当时农民的出路有三条：出海谋生、服侍王室成员或大贵族、入教。1533年上演的一出关于农民的剧本中，农民主人公痛心地说他穷得像条狗，他惟一的希望是把儿子送进教堂，这样好让儿子活得好一点。为什么进入教会生活会变得好一些呢？
因为教会占有大片土地，特别是教会有对任何土地征收十一税的权力。16世纪里，葡萄牙教堂林立，修道院从200所增加到400所。
葡萄牙是天主教国家，新教徒的活动极其有限，但国王还是主张大力镇压。这种国策不仅是个宗教问题，也有现实的经济动机。1531年，若奥三世请求教皇批准在葡萄牙成立宗教裁判所，其目的很大程度上是为了没收犹太人的财产。葡萄牙住着许多犹太人，他们在光复运动后被迫皈依了天主教，但心理上仍信奉犹太教。政府规定，如果改变信仰后仍参加犹太教的活动，就要处以死刑，或没收财产。犹太人往往拥有万贯家财，政府靠镇压犹太人增加了收入。从1541年起开始施行火刑，到1684年，小小的葡萄牙共烧死了1379人。
受到宗教裁判所镇压的还有其他思想比较开明、激进的人，其他镇压对象还有收藏所谓的“异端邪说”的书籍或撰写不合乎天主教要求的文学作品的人。特别是，宗教裁判所鼓励告密，在群众中造成了大量冤假错案。
比如远洋航行中因天气恶劣，船长着急，出口骂了某个圣人，也会受到告发。在宗教裁判所的猖狂活动下，文化思想变得空洞无物，各种作品或书籍只是用华丽词藻堆砌起来的文字垃圾而已。一些有思想的人文主义者最多也只能讲一点隐晦的模棱两可的话。除了对教会和对国王的颂歌，这个国家渐渐失去了灵魂和生气，余下来的就是奢侈和浪费。
（三）政治危机与独立的丧失
到16世纪中，葡萄牙面临的困难已经相当明显，但国王没有意识到这些问题的严重性。这时，国内发生了关于葡萄牙如何维持帝国地位的争论。有人提出了征服中国的计划，但响应者寥寥。有一个叫狄奥戈·多·科乌多的战士作家主张放弃东方帝国，建立一个从安哥拉海岸到莫桑比克海岸之间的帝国，包括整个南部非洲。
这样可以缩短航程，减少相对庞大的海外驻军及这些驻军的开支。这一计划颇得人心，有人称之为“大门口的帝国”。
1557年，若奥三世去世，王位交给了他的孙子D。塞巴斯蒂昂，但塞巴斯蒂昂才3岁，所以由母后摄政。由于母后卡塔琳娜是西班牙皇帝查理五世的妹妹，国内反对她摄政的呼声很强烈。5年后，她放弃摄政，由任大主教的若奥三世的弟弟接替。这位大主教悲观地表示：维持对印度的统治看来只有出现奇迹才有可能。在这年召开的议会上，各地代表纷纷要求保持非洲的要塞，建议增加军费，要求教会和贵族承担部分军事开支。代表们还反对兴建新的大学，认为要读书可以到巴黎或别的什么地方去，要求把这笔钱拿出来用于战争。可以看出，葡萄牙要强化对非洲的侵略，不仅仅是因为非洲距离葡萄牙较近，而是与当时的宗教狂热也有关系。
1568年，14岁的D。塞巴斯蒂昂开始执政，这个年纪轻轻的国王是个典型的宗教狂热分子。他从小所受的教育就是：葡萄牙是受到威胁的基督教的救星，他来到这个世界上就是为了拯救基督教。在执政的10年中，他朝思暮想的就是如何讨伐异教徒。
上台4年后，他就想组织军队讨伐不同信仰者，由于集中在特茹河上的船只被一场风暴吹得七零八落，他才把出兵的时间推迟了两年。1574年，他偷偷乘船到达北非，准备发动对摩尔人的战争。临走他下诏书，要求人民拿起武器等待他的召唤。但发动大规模的战争需要机会。两年后，摩洛哥的王位落入奥斯曼帝国支持者之手，D。塞巴斯蒂昂认为，这是一件对伊比利亚半岛和基督教欧洲生死攸关的大事，因为这意味着奥斯曼帝国要占领整个北非。1578年，这年D。塞巴斯蒂昂24岁，他率领约17万大军，包括5000名外国雇佣军，前往非洲战场。他还不听有作战经验的军官的劝阻，离开海岸前往迎战摩洛哥国王的军队。结果葡萄牙军队一半人丧生，一半人被俘，国王本人也一命呜呼。
国王年纪轻轻就去世，没有留下后代，使葡萄牙陷于进退两难之中。这时最有权继承王位的是他的祖母卡塔琳娜的外孙菲利普二世。由菲利普二世继承，意味着伊比利亚半岛上这两个国家的合并。
当时葡萄牙的上层阶级几乎都希望与西班牙合并。
他们希望借助西班牙的力量挽救葡萄牙的萧条，弹压群众的不满以保持自己的权势和财产，同时他们还希望东方贸易从此会得到强大的西班牙舰队的保护。对葡萄牙的大商人来说，与西班牙合并还意味着盛产金银的西班牙美洲对葡萄牙人开放。总之，这时葡萄牙的统治阶级希望强大的西班牙保护他们的既得利益。1580年，他们迎接菲利普二世当上了葡萄牙的国王。
