各种诱发电位可从不同角度评价新生儿的脑功能、判断特异性感觉通路的发育成熟水平和损伤程度,并有助于判断脑损伤的预后。脑干听觉诱发电位(BAEP)可反映听觉通路皮层下结构的完整性和脑干不同水平的损伤情况。在缺氧缺血性脑损伤时,中枢段异常如V波潜伏期、Ⅰ~Ⅴ、Ⅲ~Ⅴ峰间期延长和V波波幅降低是脑干功能损伤的敏感指标。视觉诱发电位(VEP)和躯体感觉诱发电位(SEP)对各种病因脑损伤的评估和预后也有一定帮助。
二、脑影像学
(一)CT、B超和MRI
影像学检查可在活体上直观的了解病变的类型、部位、程度、范围及演变过程,最常用的诊断方法是B超、CT和MRI,由于三者的工作原理不同,检查结果各有侧重。B超对识别基底核和丘脑的坏死、局灶型PVL、局灶性和多灶性缺血性坏死等病变类型特别有价值,但对选择性皮层或脑干的神经元损伤、矢状旁区的损害不敏感。CT对选择性神经元坏死的弥漫型皮层损伤、基底核和丘脑损伤以及局灶性及多灶性脑坏死等能提供重要的诊断信息,然而对矢状旁区的损害和脑室周围白质损伤诊断价值有限。MRI是诊断新生儿HIE最敏感的影像学方法,所有类型的脑损伤都能清楚的显示,尤其是弥散成像(DWI)技术,比传统MRI能更早的显示异常。
(二)磁共振波谱(MRS)
MRS可在活体观察脑不同部位的代谢状况,对了解HIE患儿脑的能量代谢具有重要意义。目前常用的是1H谱和31P谱。31PMRS显示窒息新生儿生后第2天有高能磷酸盐的下降,2~4天达到最低,这种迟发性能量衰竭与新生儿期HIE症状和远期神经学后遗症的严重程度密切相关。1HMRS在HIE的急性期可检测到脑组织乳酸升高,以后生后18小时中最为明显,几天后出现乙酰天门冬氨酸(NAA,神经元的标志物)下降,乳酸升高的持续时间与NAA下降的程度与HIE的严重程度及以后的后遗症也有很好的相关。
三、脑血流监测
近年来,近红外光谱仪(NIRS)和经颅多普勒(TCD)超声脑血流监测仪已被临床作为脑血流动力学的床旁监测手段。NIRS是利用波长700~1100nm的可吸收光线测定组织中氧合血红蛋白(HbO2)、还原血红蛋白(Hb)以及脑组织氧饱和度(ScO2)动态变化,实时地了解脑内氧合情况,间接反映脑血流动力学状况及细胞内生物氧化过程,TCD是应用多普超声技术检测脑血流的血流速率,并计算搏动指数和阻力指数,从而反映颅内血管的灌注状态。二者都可检测到窒息缺氧后的脑血管麻痹状态,与脑损伤的程度有很好的相关。
四、HIE的血或脑脊液的生化标志物
神经烯醇化酶(NSE)、S-100蛋白(S-100)和脑型肌酸磷酸激酶(CKBB)存在于神经组织的不同部位,缺氧缺血后6~72小时它们在血液和脑脊液中的升高和脑损害程度呈正相关,但遗憾的是这些生化指标只能在少数大医院的实验室中测定。尿乳酸/肌酐比值或许是比较适合于临床应用的生化指标,研究显示窒息儿生后6小时之内的尿乳酸/肌酐比值在以后发生HIE的患儿中显着高于不发生脑病者,而且此比值与1岁时的远期神经学预后也有较好的相关性。
(第五节) 诊断
一、新生儿缺氧缺血性脑病诊断的临床标准
临床表现是诊断HIE的主要依据,同时具备以下4条者可确诊,第4条暂时不能确定者可作为拟诊病例。
(一)有明确的可导致胎儿宫内窘迫的异常产科病史,以及严重的胎儿宫内窘迫表现(胎心100次/分,持续5分钟以上;和/或羊水Ⅲ度污染)或者在分娩过程中有明显窒息史;
(二)出生时有重度窒息,指Apgar评分1分钟3分,并延续至5分钟时仍5分;和/或出生时脐动脉血气pH7.00;
(三)出生后不久出现神经系统症状,并持续至24小时以上,如意识改变(过度兴奋、嗜睡、昏迷),肌张力改变(增高或减弱),原始反射异常(吸吮、拥抱反射减弱或消失),病重时可有惊厥、脑干症状(呼吸节律改变、瞳孔改变、对光反应迟钝或消失)和前囟张力增高;
(四)排除电解质紊乱、颅内出血和产伤等原因引起的抽搐,以及宫内感染、遗传代谢性疾病和其他先天性疾病所引起的脑损伤。
二、临床分度
临床应对出生3天内的新生儿神经症状进行仔细的动态观察,并给予分度。HIE的临床分度见下表。
(第六节) 治疗
HIE治疗原则为:①尽早识别处于重度HIE的高危新生儿;②支持疗法维持脑足够的灌注和营养;③对抗缺氧缺血性瀑布,改善正在进行的脑损伤过程。对于HIE的治疗重点应当放在中重度HIE上,轻度HIE仅需适当的支持疗法。
一、尽早识别处于中重度HIE危险的高危婴儿
HIE的治疗时间窗很短,仅6小时左右,因此尽早的识别那些处于中重度HIE危险的患儿十分重要。但是,若仅根据临床病史及体征,要在6小时之内早期诊断HIE并对其严重程度进行判断有一定难度。aEEG是近年来发展起来的适用于危重新生儿的床旁脑功能监测手段,可记录到早于形态学变化的脑电生理变化,因此可作为HIE的早期辅助诊断手段。临床报道的结果也显示应用aEEG监测在生后6小时内就能监测到中重度HIE患儿明显的脑电抑制或等电位。
二、HIE的支持疗法
(一)维持适当的通气和氧合
维持适当的通气和避免氧的耗竭是预防神经元进一步损伤的基础,然而过度的高氧也是有害代谢和血管张力也有明显的影响,因此仔细的监测PaCO2也很重要,对要改善通气,又要防止PaCO2过低而致脑血流减少。
(二)维持适当的灌流、避免血压的剧烈波动
鉴于重度窒息的新生儿处于压力被动性脑循环状态,避免全身低血压是必要的。严重缺氧是低血压的主要原因是心肌功能障碍和心输出量减少,可给予小~中剂量多巴胺和多巴酚丁胺,维持收缩压在50mmHg以上。但由于缺氧后脑血流自主调节功能障碍,应尽量避免血压的剧烈波动。
(三)维持适当的血糖水平
关于血糖水平与脑损害的关系仍有争议。成年动物实验证实高血糖能加重HIE,而轻度低血糖能降低脑损害的程度。然而未成熟动物实验未能证实此点,相反轻度的高血糖有一定的神经保护作用,因此在缺氧缺血的新生儿应维持血糖水平在正常水平的上限(70~120mg/dl)。
(四)适量限制入液量和控制脑水肿
新生儿HIE的脑水肿不是脑损伤的原因而是脑损伤的结果,可发生于出生后第2或第3天,与组织坏死的程度成正比,但是罕见发生脑疝。对脑水肿的处理应以预防为主(控制液体量),若有明显颅高压症状可给予甘露醇治疗。与成年动物实验结果不同,新生动物或人类颅压增高时,可通过颅缝和囟门内部减压而对脑灌注的影响不大,因此缺氧缺血后预防性应用甘露醇无神经保护作用。至于地塞米松对血管源性脑水肿有效,但不能减轻细胞毒性脑水肿,因此不推荐应用。
(五)及时控制惊厥
惊厥常伴有明显的脑代谢率增加、呼吸暂停、血压增高,从而引起脑的进一步损伤,因此对于HIE患儿必须仔细观察惊厥活动,但由于新生儿惊厥的发作多为亚临床型,最好能够应用EEG或aEEG床旁监护。苯巴比妥是治疗新生儿惊厥的首选药物,但是治疗的时间略有争议,近年来的Meta分析结果未证实早期应用苯巴比妥有益,所以目前仍推荐在症状出现后才开始抗惊厥治疗。若苯巴比妥无效可改用苯妥英钠。
三、寻求对抗缺氧缺血性瀑布的神经保护措施
(一)寻找阻断缺氧缺血性瀑布的神经保护药物
针对HIBD的发病机制,多种药物在动物实验中经历了广泛的研究(见下表),但由于种种原因,都停留于实验阶段,距离临床应用还十分遥远。
(二)亚低温疗法
亚低温是指采用人工诱导方法将体温下降2~6℃,以达到治疗目的。与其他治疗方法相比亚低温治疗具有简捷、实用、有效等优点,是最有可能向临床推广的神经保护措施。我们的实验研究已经证实:①亚低温可以改善HIE的低灌注,使脑组织氧代谢率增加,葡萄糖的消耗减少,乳酸产生减少,从而改善脑血流和代谢的失调;②亚低温能够促进HIE新生鼠线粒体ATP合成能力的恢复及线粒体酶活性的恢复,缩短继发性能量耗竭的时间,从而进一步降低细胞毒素的大量聚集,保护脑组织;③亚低温能够通过多个途径抑制或延迟细胞凋亡的发生,从而延长治疗的时间窗。因此,亚低温的神经保护机制可能是多路径、多靶点的,这亦是亚低温与其他神经保护措施的不同于之处。目前,国外的临床多中心研究结果及国内的临床多中心研究初步结果均证实亚低温治疗新生儿HIE时安全和有效的,亚低温能够降低中重度HIE的病死率和伤残率。
(三)神经营养/生长因子
实验证实在HIE的高兴奋阶段后,有内源性神经营养、生长因子的表达增加,这可能是一种内源性的神经保护机制。因此应用外源性神经营养/生长因子改善神经细胞周围环境,抑制细胞凋亡、维持细胞成活、促进受损细胞的修复和再生的研究已日益受到重视。其中研究较多的是碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和胰岛素样生长因子(IGF-1),然而由于此类药物分子量很大,就其能否通过血脑屏障到达病变部位存在较大的争议。
(四)干细胞移植
干细胞是一类具有自我更新、高度增殖和多向分化潜能的尚未成熟的细胞,如果将其定向诱导,就可以使它们分化成为我们所需要的各种组织细胞。长期以来人们一直认为脑损伤后神经元不能再生,然而近年的研究发现具有多向分化潜能的神经干细胞(neural stem cells,NSCs)终身存在于哺乳动物的脑内,主要在室管膜下、纹状体、海马齿状回和脊髓等部位,只是随着年龄的增长NSCs越来越少,它们逐渐分化为成熟的神经元和胶质细胞。NSCs在体内的分化受各种内、外环境的调控,尤其是神经生长/营养因子,在胚胎及出生后早期脑内以促细胞分裂、生长的因子表达为主,而随着生后脑的发育成熟,抑制分裂及生长的因子逐渐占优势。因此,与成年动物相比较,新生动物脑组织具有更有利于NSCs增殖、分化、迁移与整合的兼容环境,这种独特的优势为人类新生儿NSCs移植治疗HIE带来了希望。但在推向临床之前,还有许多问题诸如伦理学、NSCs的增殖分化的调控、致瘤性等等都是需要逐个进行解决。
(五)高压氧
新生动物的实验研究证实高压氧(HBO)治疗能够通过增加氧在脑中弥散,从而减轻脑水肿、调节脑代谢及抑制细胞凋亡的发生。然而就高压氧的临床应用存在着相当大的分歧,其中有2个关键的问题限制了HBO在临床中应用的可能性:①氧毒性:特别是高压(3ATA)和长期应用时,HBO可通过脂质过氧化物的产生和脑血管收缩对CNS产生不利的影响;尽管迄今尚未发现高压氧治疗后的眼底改变,然而不能排除长期治疗时高氧引起视网膜病变的可能性;②治疗的时间窗:同样,高压氧也存在治疗的“时间窗”。HBO疗法的目标不是缺血灶中心而是周围半影区可存活的无功能的神经细胞,因此应用HBO的治疗窗也应与其他神经保护措施一样,在缺氧缺血/再灌注后的6小时之内。
综上所述,在诸多的神经保护措施中,亚低温是最有可能在近期向临床推广的神经保护措施。但是,HIE是一个多环节、多因素综合造成的病理生理过程,任何单一的神经保护措施都不可能完全有效的阻断神经元死亡的缺氧缺血性瀑布的发生,联合治疗是今后必然的治疗方向。
(第七节) 预后
一、缺氧缺血事件的持续时间及严重程度
1分钟Apgar评分不是预后的预测指标,但是低Apgar评分的预测价值随着其持续时间的延长而增加,特别是在15~20分钟之后。同样,胎儿酸中毒的严重性。新生儿对正压通气和积极心肺复苏措施的需要、延迟开始呼吸的时间等,也都与预后相关,因为这些都是初始宫内缺氧事件严重性的反映。
二、新生儿期HIE的严重程度性
HIE的预后与疾病的严重性相关,轻度HIE患儿基本上没有后遗症,中度HIE的患儿可能正常或有不同程度的后遗症(20%~40%),重度HIE患儿或是死亡或是有中~重度的后遗症(如痉挛性四肢瘫、智力低下、皮层视觉损伤和惊厥等)。惊厥的存在尤其是发生在生后头12小时内的难以控制的惊厥活动可能是预后不良的最好的临床指征。
三、新生儿期神经学异常的恢复速度
新生儿期神经学异常的持续时间对预测以后的神经学伤残的发生也是有帮助的,在生后1周或2周时神经学检查正常的婴儿伴有较好的预后。
四、EEG异常的严重程度和持续时间
EEG异常的严重性和持续的时间也是预后判断的重要指标。就如新生儿期神经学症状一样,到生后1周时EEG恢复正常的背景活动伴有正常的预后。相反,在窒息的新生儿中,任何时候的爆发抑制或等电位都是预后不佳的指标。
五、MRI显示的神经元损伤的部位
弥漫性选择性神经元坏死的患儿肯定有智力低下,也可能伴有痉挛性的运动缺陷,10%~30%的患儿可发生惊厥性疾病,特别严重受累的患儿也可发生皮层视觉功能障碍。伴有脑干损伤的存活的婴儿尽管都有长期的喂养困难,50%的患儿可有正常的认知发育。基底核和丘脑累及的患儿以后常有锥体外系的异常。
矢状旁区损伤的远期后遗症主要为运动核认知功能异常,严重者可引起痉挛性四肢瘫,特别是近侧肢体的累及,上肢重于下肢。尽管严重受累者可有多发性的认知缺陷,大脑后部顶-枕-颞区的损伤可能有语言或视觉-空间能力障碍。