就在明神宗晏处深宫，“万事不理”，导致从内廷到外廷闹得不可开交之际，东北辽东“后金”迅速崛起，不断出兵南犯，向明军发动进攻，辽东战争爆发。万历四十四年正月初一日，“后金”政权正式建国，终于成为明朝的主要威胁。
自此明朝辽东的形势也随之每况愈下。尤其是经过东征援朝战争和矿税使高淮乱辽以后，辽东边防空虚，军民困甚，供应艰难，加上明神宗用人不当，明军屡屡败北。万历四十七年三月，萨尔浒之战，明军四路大军，三路全军覆没，丧师九万，败局遂成。辽东战争每年约需银四百余万两，明神宗为了应付这笔庞大的军费，自万历四十六年九月起，先后三次下令加派全国田赋，时称“辽饷”。明末“三饷（辽饷、剿饷、练饷）加派”开始。加派非但无济于事，反而激起了全国人民的强烈不满，纷纷投入反对明皇朝的革命洪流。明神宗自己也因此情绪低落，愁眉不展。
“陛下万事不理”，此话一针见血，说得何等尖锐、深刻、准确。由于明神宗晏处深宫，不补缺官，早在万历三十年南北两京已缺尚书三人，侍郎十人，科道官九十四人；全国缺巡抚三人，布政监司六十六人，知府二十五人
明神宗素以“贪财好货”闻名。当时他的弟弟潞王朱翊镠即将结婚，需要一大笔开支。其母李氏为儿子的婚费焦急，多次催促神宗赶紧筹办。神宗舍不得动用内府的丰富积蓄，又顾虑大臣再批评他天天随意挪用国库的钱，正巧，这时有一个名叫张诚的贴身太监向他秘密奏报，说经过长期暗中侦查，张居正和冯保“宝藏逾天府”。神宗一听，怦然“心动”，而且怀疑张居正积蓄多于冯保。加上冯、张二人以前对他约束太严，使他时存反感，及渐长而“心厌之”。于是就不管什么冯“大伴”和“元辅张先生”，也不顾不是“谋反、叛逆与奸党”不可抄家的祖宗法律了。经过权衡利害得失，决定先拿冯保开刀。
万历十年十二月，以“冯保欺君蠹国，罪恶深重”，免去东厂提督，押到南京软禁，抄家没产，神宗得到金银一百余万两，珠宝瑰异无算。
当时，冯保和张居正是互为依存，生死与共，谁也离不开谁。冯保垮台，张居正必在劫难逃。由于张居正生前是内阁首辅，又是太傅、太师，影响很大，所以在做法上有些不同。先大造舆论，形成“举朝争索其罪”的强大声势，将张居正重用的人统统罢去，同时为从前反对张居正的人一一恢复名誉或官职。然后再步步升级，彻底搞臭。万历十一年三月，诏夺上柱国、太师兼太子太师。八月，复夺“文忠”谥号。
万历十二年四月，辽王宪次妃王氏状告张居正强占辽王庄田和金宝万计。遂以侵盗王府资产罪，命抄张氏在京与江陵老家财产，总计得银十多万两、黄金数万。八月十三日，诏削张居正官秩，夺所赐玺书、四代诰命，公布罪状，曰：“张居正诬蔑亲藩，侵夺王坟府第。箝制言官，蔽塞圣聪。私废辽王。假丈量田土，骚动海内。专权乱政，罔上负恩，谋国不忠。本当破棺戮尸，念效劳有年，姑免尽法。其弟都指挥居易，子编修嗣修，子张顺、张书，都着永远戍边。”自此开始，“终万历世，无敢白居正者”。张居正其人其事，成为禁区，谁也不得议论。张居正当然有不少过错，但他所从事的改革事业是进步的。明神宗不问青红皂白，一概加以否定，用心甚毒，却也因此走向了反面。这道诏令，是他自毁新政，全面扼杀他与张居正共同进行的改革成果的自白书，也是他本人由勤变懒、全面废弃励精图治的标志。从此以后，明神宗已完全变成了另一个人。皇上怠荒，朝纲必坏，各种社会弊端开始全面复辟，地方秩序由相对稳定而走向混乱。
从万历十一年十二月初一日起，明神宗一面搞臭张居正，一面以“病”
为借口，不亲郊庙，不见廷臣。内治不修，上梁不正下梁歪。继张居正为首辅的张四维，“及代柄，务倾江陵以自见，尽反其所为。所裁冗官秕政，一切复之”。而后主阁者申时行等人，“亦踵其故智，使纪纲陵迟，侵渔日恣，吏贪而民玩，将惰而兵骄，国储动荡”。万历十三年正月，四川建武所兵变。万历十四年十月，礼部主事卢洪春奏曰：明神宗“日夜纵饮作乐”。从同年起，为争立皇太子，演成了旷日持久的“国本之争”。十五年十一月，湖广郧阳发生兵变。
万历十六年八月，明神宗不顾南北各地大饥荒，为身后之计，大肆挥霍，加紧修建“寿宫”。十七年正月，太湖、宿松地方爆发农民起义，饥民数万闻风响应。三月，云南永昌卫士兵暴动。四月，广东白莲教起义。至同年十二月底，太仓外库银只剩下三十一万余两，“利孔已尽，无复可开”。初年改革的积蓄，用得近乎精光。
这一年，明神宗因为有人批评他唯好酒色财货，暴跳如雷，大怒不止，从此章奏留中不发。
万历十八年二月，再罢日讲，“自后讲筵遂永绝”。缺官严重而不补，也是从这一时期开始的。
万历十九年十月，京营武官闹事，直冲入长安门。举朝惊骇，人心不安。是时，明神宗也不得不承认这样严峻的现实：“近年以来，人各有心，众思为政以致国是纷纷，朝纲陵替，大臣解体，争欲乞身，国无其人，谁与共理。内治不举，外患渐生，四夷交侵。”可惜他非但不吸取教训，反而越走越远，继续大逞酒色之乐。万历二十年正月，御史冯从吾奏言：陛下郊庙不亲，朝讲不御，章奏不发，而“每夕必饮，每饮必醉，每醉必怒”，真是“内治不举，外患渐生”。同年二月，宁夏致仕副总兵官哱拜起兵反叛；五月，日本发动侵朝战争；其时西南又发生播州杨应龙之乱。明神宗被迫令军三路出征，史称“万历三大征”。西征、东征、南征，历时十余年，丧师数十万，耗银千万两；兵连祸结，国库空虚，百姓遭难。明神宗本人至此也彻底完成了由勤变懒的过程，昔日“少年天子”的气派与风采，已经不复存在。代之而来的是，成年累月深居九重，一味发脾气整人、嗜酒、恋色、贪财。
阎崇年评价明神宗时，用了“六做”、“六不做”概括。
“六不做”，即不郊、不庙、不朝、不见、不批、不讲。
不郊。就是不亲自郊祭天地。不庙。就是不亲自祭祀宗庙、太庙。不朝。就是不上朝。不见。就是不接见大臣。不批。就是对大臣的奏章不做批示。不讲。就是不参加经筵讲席。经筵，是为皇帝专设的讲席，由大学士、翰林院侍讲学士等担任主讲，并同皇帝切磋经史，也是君臣共同探讨治国理念与治策的场所。
“六做”：
第一，沉湎酒色。
第二，贪敛钱财万历帝派矿监、税监到全国各地去搜刮，“明珠、异宝、文毳、锦绮山积，赢羡亿万计”（《明史？诸王五》）。这些钱财不入户部的国库，而归入内帑，就是皇帝的私库。
第三，乱封滥赠。万历帝自己的皇庄占地210万亩，赐给他弟弟潞王翊镠400万亩田，赐给他儿子福王常洵200万亩田。没有田了，就将周围郡县的土地划过来。他们父子、兄弟三家占地810万亩，而万历六年，全国的田地是5.1亿亩，他们三家占全国总田地数的6.3％。
第四，肆意挥霍。《明史？食货志》记载：郑贵妃生子赏银15万两、过生日赏银20万两，潞王就国赏银30万两，福王结婚用银30万两、建洛阳府邸用银28万两，营建定陵用银800万两，皇子册封等用银1200万两、采办珠宝等用银2400万两。而万历初年，年国库收入才只有400万两。
第五，大兴土木。
第六，胡作非为。有的书说他爱“吸大烟”，有的书说他玩“娈童”。据说当时宫中有“十俊”，就是十个聪明俊秀的小太监，“给事御前，或承恩与上同起卧”。
明神宗在位四十八年，前十年奋发图强，中间十年由勤变懒，最后近三十年“万事不理”。他的主要特征，是贪酒、贪色、贪财而又贪权，始终“魁柄独持”，可谓操权有术，从这一点说，他不是一个庸人之辈。但他又缺乏明太祖、明成祖那样的雄才大略。他即位于十六世纪七十年代初，终于十七世纪二十年代。当时，正是整个世界处于翻天覆地的大变动时期。中国封建社会也已经发展到晚期，“天崩地裂”，新的生产关系开始萌芽，生产力有了巨大发展，也同样处于由古代社会向着近代社会转型的剧变前夜。在这个历史的大变动中，由于几千年中国封建制度的顽症根深蒂固，加上他沉溺酒色、财货的心理病态，非但未能使中国跟上世界新潮流，迎来新时代的曙光，相反在他的手里把明朝推向绝境，加快了其终结的历史进程。“故论者谓明之亡，实亡于神宗”。
