随着朱元璋军事实力的日益增强，他与红巾军其他割据政权的矛盾也渐渐尖锐起来。群雄逐鹿中原，决战天下的时机终于到了。
至正二十年（1360），徐寿辉的部下陈友谅杀死了徐寿辉，并宣布登皇帝位，定国号为汉，后又与另一支红巾军张士诚部结盟，举兵进攻朱元璋。朱元璋先是派兵骚扰陈友谅的后方，继而又诱敌深入。在中了朱元璋的埋伏后，陈友谅大败而归。至正二十三年（1363），双方又在鄱阳湖上展开生死大战。这场长达36天的战斗异常激烈，最终以陈友谅中流矢而亡结束。此役朱元璋虽然损失惨重，却取得了最后的胜利。
随后朱元璋起兵征讨雄据东方的张士诚。张士诚出身于私盐贩子，他虽然控制着当时全国最为富庶的地区，却胸无大志、安逸自居，终日不理政事。他整日同一批地主、文人谈古论今，舞文弄墨。他的部下绝大多数也是贪图享乐，庸碌无为。至正二十六年（1366）底，朱元璋在逐步攻占了张士诚所属各城镇后，率军将其都城平江围得水泄不通。张士诚的部下大将吕珍和李伯升见势不妙，先后投降。针对平江城防十分坚固、易守难攻的特点，朱元璋命令士兵在平江城四周筑起长墙，搭架三层木塔，在塔顶架起弓弩和土炮，日夜不停轰击。抵挡了几天后，平江城被攻破，张士诚自缢身死。
朱元璋攻占了张士诚盘踞的长江下游大片地区后，又相继平定了浙东的方国珍、福建的陈友定，并乘胜南进，攻克广东、广西，实现了除四川、云南外的整个南部中国的统一。接着，朱元璋挥师北上，调集精锐部队实施北伐，同元朝封建政权展开了最后的大决战。洪武二年（1369），朱元璋将蒙古势力重新赶回了大漠草原，元朝政权在中原的统治宣告结束。
1368年正月，正当北伐军捷报频传的时候，40岁的朱元璋在文武百官的欢呼声中，于应天（金陵，今南京）正式登临帝位，立国号大明，建元洪武，立马氏为皇后，长子朱标为皇太子，以李善长、徐达为左右丞相。就这样，一个当初的牧童和穷和尚，经过数载艰苦奋斗，终于成为中国历史上又一位布衣出身的开国皇帝，开创了中国历史上新的一页。
大脚皇后
老话说：“姑娘脚大，难寻婆家”。朱元璋的结发妻子马氏恰恰是个没缠足的大脚姑娘，后来做了正宫娘娘，人们就偷着叫她“大脚皇后”。马氏为人善良，聪慧机敏，又有远见。在朱元璋平定天下的过程中，马氏协助丈夫整理文书，鼓舞士气，劝说他不要扰民，不要滥杀无辜，起了不少积极作用。朱元璋有才干，但主观武断，脾气大，爱发火，多亏马氏从中斡旋，才少做了许多莽撞事。开国功臣宋濂致仕后，按规定应每年入朝一次。洪武十三年（1380）宋濂到期没来，太祖朱元璋很不高兴，派人去侦察，见他正和乡人饮酒作乐，震怒之下要处死宋濂。多亏马皇后及时提醒说，因宋濂身体欠佳，太祖曾特准他今年可不来朝，太祖才恍然大悟。马氏虽贵为皇后，生活却极为俭朴，遇有灾年，常常节约后宫开支以赈济百姓。洪武十五年（1382）年八月，马皇后病逝，临终前还苦劝太祖要求贤纳谏，对待功臣善始善终，教育好子孙，使天下臣民各安其所。
