正德元年（公元1506年）冬天，刘瑾逮捕南京中御史戴铣等二十多人。王守仁不顾一切递上奏章企图解救，刘瑾发怒，把他杖责四十大棍，贬为贵州龙场驿丞。龙场一带群山连绵，高族、僚族人杂居。王守仁便根据他们的风俗加以教化、领导，这些少数民族人民很高兴，大家一起砍伐树木建造房子给王守仁居住。刘瑾被杀之后，经考察改任庐陵知事。入京进见武宗之后，升任南京刑部主事，吏部尚书杨一清却让他做验封官。后来又有几次提升，做了考功郎中，南京太仆少卿、鸿胪卿。
兵部尚书王琼一向以为守仁是个奇才。
十一年（公元1516年）八月，因为他的推荐，守仁升为右佥都御史，巡抚南、赣。当时南中地带盗贼四起，谢志山占领洪水、左溪、桶冈，池冲客占领浰头，都自封为王，与大庚的陈日能、乐昌的高快马。彬川的龚福全等遥相呼应，进占、劫掠各处府县，而福建大帽山的叛军詹师富等叉起兵。前任巡抚文森托病去职。谢志山联合乐昌的叛军夺取大庚，进攻南康、赣州，赣县主薄吴砒在战斗中死去。王守仁到任后，知道身边有不少人是叛军的耳目，于是传讯年长而狡猾的仆役加以审问，仆役浑身哆嗦不敢隐瞒，如实坦白，守仁就赦免了他们的罪过，让他们侦探叛军的情报，于是守仁对于叛军的行动也无所不知。于是他命令福建、广东合兵一处，首先讨伐大帽山的叛军。
正德二年（公元1507年）正月，督副使杨璋等在长富村打败叛军，进一步追击到达象湖山，指挥覃桓，县丞纪镛战死。守仁亲自率领精锐部队驻扎在杭山，又假装撤兵，出奇不意直捣敌人巢穴，俘虏和杀伤七千多敌人。
指挥王铠等活捉了詹师富。守仁接着给武宗上书，说自己权力太小，无法指挥将士，请给他旗牌，让他管辖军务，给他见机行事的权力。兵部尚书王琼听从并奏报了他的请求。于是王守仁改革部队编制：二十五个人为一伍，伍有小甲；两伍为一队，队有总甲；四队为-一哨，哨有哨长，协哨两个助理；两哨为一营，营有营官，参谋两人助理；三营为一阵，阵有偏将；两阵为一军、军有副将。都是临时行动时委命，而不是受朝廷任命，自副将以下，可以层层加以罚冶和定罪。
当年七月向大庚进军。谢志山乘机向南安发动猛攻，知府李颇打败了他。副使杨璋等也活捉了陈日能后凯旋，于是守仁准备讨伐横水、左溪的叛军。十月，由都指挥许清、赣州知府刑珣、宁都知县王天兴各率一军会师横水，李颇及守备郏文、汀州知府唐淳，县丞舒富各率一军会师左溪，吉安知府伍文定、程乡知县张戬扼守险要以阻止叛军逃跑。守仁自己在南康驻扎，离横水三十里，先派四百人埋伏在敌营的左右，然后进军攻打。叛军正在迎战，两边山上的伏兵举起了官兵的旗帜，叛军一见大为吃惊，以为官军已经攻占了自己的巢穴，因此一路溃散。官兵乘胜攻克横水，谢志山及其党羽萧贵馍逃往桶冈，左溪也被官兵占领。守仁因为桶冈地势险要，易守难攻，所以把兵营安置存接近平地的地方，用或战或降或福或祸的道理劝降敌军。叛军的守领蓝廷风等正征恐惧之中，见到守仁的信便很高兴，约定十一月一日投降。可是刑珣、伍文定的官兵已经冒着大雨，夺险而人。叛军碍于水阵，无力抵抗，刑珣一直向前，英勇奋战，伍文定和张戬又从右边出击，叛军措手不及，四散而逃，路上碰到唐淳的官兵，又被打败。
各路官兵攻占了桶冈，谢志山、萧贵模、蓝廷凤等叛军守领把自己捆绑了来到守仁帐下请求投降。总计此次战役，攻占叛军营地八十四个、俘虏斩首六千多人。当时，湖广巡抚秦金也打败了龚福全，龚军一部一千多人逃窜到这儿，诸将立刻将他们擒获，并将他们斩首。
于是在横水设立崇义县，节制瑶民各部。还师赣州，准备攻打浰头地方的乱军。
当初，守仁平定詹师富的乱军时，龙川的盗贼首领卢珂、郑志高、陈英都愿意投降。
到征讨横水时，俐头的盗贼首领黄金巢也率五百人投降，只有池仲容还没有攻下。横水一仗之后，池仲容才派他的弟弟池仲安来表示归顺，而又郑重其事地做着战斗和防御的准备，诈称卢珂、郑志高是他的仇敌，将会袭击他的军队，所以才做些防备。守仁假装把卢珂等杖打一顿，背地令卢珂的弟弟集合部队等待战斗，然后假装下令疏散部队。新春时节张灯结彩，大肆玩乐，池仲容将信将疑。守仁派人赏他过节物品，引诱他来称谢。池仲容果然带了几十三人下山，在教场上驻兵，用几人作陪进入王守仁帐中求见，守仁指责他说：“你们都是我的百姓，却干外面屯兵，难道是怀疑我不成？”接着就把他们带进祥符宫中，用丰盛的饮食招待。于是叛军大喜过望，越发感到安全。守仁把池仲容挽留下来观灯行乐。正月初三举办盛大宴席，在门里埋伏了刀斧手，乱军将领进来后，挨个儿加以擒拿、杀戮。接着亲率大军攻打叛军巢穴，接连打人上、中、下三浰，杀敌二千多人。余下的叛军逃往九连山，山势连绵数百里，地形陡峭，无法攻打。守仁于是精选了七百名壮士，穿着叛军的服装，跑到山崖下边呼叫，叛军就招呼他们上去了。官兵又从外边攻打，内外夹击，于是叛军被擒、被杀，没有剩下几个。于是在下浰设立和平县，安置部队防守，班师回朝。从此国境之内，一片安定。
当初，朝廷认为盗贼势力强大，所以发动广东、湖广的兵力进行联合围剿。守仁递奏章上去劝阻这样做，但奏章没有能够到达京城。
平定桶冈后，湖广的部队才到位，到平定涮头为止，广东部队还没有接到命令。守仁所带领的都是文职官吏和偏裨军校，但他平定了几十年形成的强大叛军，所以远近人士大为惊奇，奉他为神明。朝廷升他为右副都御史，后来又提升为副千户。
正德十四年（公元1519年）六月，王守仁受命为平定福建军队反叛的官员，走到丰城，宁王朱宸濠造反，知县顾祕把这事告诉了王守仁。守仁立刻进兵吉安，和伍文定一道召集兵马，调运粮草，准备战争使用的器械和船只，并发布檄文揭露朱宸濠的罪行，号召州县官吏各自率领下属和士兵勤王。都御史王憨中，编修邵守益，副使罗循、罗钦德，郎中曾直，御史张鳌山、周鲁，许事周侨，周知郭祥鹏，进士郭持平，贬官驿丞王思、李忠，都参加了王守仁的部队。御史谢源、伍希儒巡视回朝，从广东路过，守仁留下他们负责记功。于是召集众人开会，说：“宸漾如果出兵沿长江东下，那么南京就无法抵御，我想用计阻挠他东下，哪怕只让他迟误十天也就没有什么要紧的了。”于是他派出很多间谍，传命府县说：“都督许泰、欲永率领边疆的军队，都督刘晖、桂勇率领北京的守军各四万人，水陆并进。南赣王守仁、湖广秦金、两广杨旦各率领自己的部队，计十六万人，直接攻打南昌，所到地方官吏没有尽于职守，以军法论罪。”又写了一封信给伪政府的丞相李士宾、刘养正，是一封蜡封的密信，信中说到他们归降的诚心，让他们劝说朱宸濠早日发兵东下。然后让间谍人员泄露信的内容，朱宸濠果然心中犹豫，和李士宾、刘养正商讨战事，他们都劝朱宸濠早日攻占南京，即皇帝位，朱宸濠这下越发举棋不定。十多天后刺探得知部队并没有来到，才明白是守仁把他骗了。七月一日，朱宸濠留宜春王朱拱饿据守本营，带领他的部下六万人，偷袭九江，占领南康，然后出兵长江，一直逼向安庆。
守仁听说南昌兵少就高兴起来，马上进军樟树镇，知府临江戴德孺、袁州徐琏、赣州刑殉，都指挥余恩，通判州胡尧云、彦琦，抚州郑琥、安吉淡恒，推官王烓、徐文英，知县新淦李吴，秦和李楫，万安王冕，宁都王天兴，各自带兵前来汇合，一共八万人，号称三十万。有人提出出兵援助安庆，守仁说：“不能这样，现在九江、南康已被敌军占有。我们越过南昌和敌人在江面争执，九江、南康两郡的兵力断我后路，这样将会腹背受敌，不如我们直接攻打南昌，敌人的精锐部队全出动了，防御力量一定孤单，我军刚刚会合，气势正盛，攻打南昌一定能胜。朱宸濠如果知道南昌被攻下，一定会回师解围，我们迎上去在鄱阳湖打击他，没有不胜的道理。”大家一齐说好。
七月十八日，王守仁驻兵平城，派遣伍文定为先锋，先遣奉新知县刘守诸之命袭击了敌人的伏兵。十九日夜半时分，伍文定的部队进入广润门，守兵吓得四散而逃。二十日的黎明，各路官兵用云梯、绳索登上城墙，攻克南昌，俘虏了朱拱等，宫人大多已被烧死。官兵在南昌有不少杀人、抢劫行为，守仁处斩了几十个违犯军令的官兵，赦免了从犯人员，并安定南昌乡绅和百姓，安慰劝告宗室遗留，南昌人民才又高兴起来。
过了两天，守仁派伍文定、刑殉、徐琏、德孺各领精兵分路前进，让尧云等将领途中埋伏。朱宸濠果然从安庆撤兵而回，两军于二十四日在黄家渡相遇。伍文定的部队抵挡敌人的前锋，朱宸濠的部队以为好欺负便迅速进攻。刑殉部队从敌人后面绕出夹击，文定、余恩追击敌人，徐琏、德孺分两路进攻，分散敌人的力量，尧云等人率领的伏兵又发起进攻，敌人于是溃败，退而防守八字脑。宸濠害怕了，发动九江、南昌的全部兵力。守仁于是派知府抚州陈槐、饶州林城攻取九江；违昌曾玙，广信周朝佐攻取南康。二十五日又发生一次战斗，官军退却，守仁把先退缩的士兵杀了，于是各路兵马拼死前进，敌人又一次大败，退保樵舍，把战船连在一起组成方阵。又拿出全部金银财宝犒赏将士。第二天清晨，宸濠正在会见群臣，官军覆压而来，用小船装着柴草，顺着风势放火，烧坏了宸濠用的副舰，宸濠的妃子除娄氏以外都投水而死。宸濠的坐船搁浅，仓促之中换了一条小船逃跑，王冕部下的士兵追上去逮捕了他。士宾、养正及投降的按察使杨璋都被活捉。南康、九江也打下来了。前后汉三十五天就平定了宸濠的叛乱。当初，京城里得知叛乱事发，朝廷里大臣们都感到震惊和恐惧。王琼扬言说；“王伯安驻兵南昌上游，一定会活捉朱宸濠的。”到此时，果然得到上报的胜利消息。
武宗皇帝当时已经亲自出征，自称威武大将军，率领京郊勇悍的军队数万人南下作战。任命安边伯许泰为副将军。和提督军务的太监张忠、平贼将军左都督刘晖率领京兵数千人沿江而上，抵达南昌。这些得到武宗宠爱的小人们原本是和朱宸濠互通声气的。守仁最初报告宸濠造反的上书中有这样的话：“图谋篡位的不只是一个宁王，请罢黜那些奸人和从谀之臣以挽回天下英雄豪杰不能安分的心思。”因此这些小人都对守仁心生忌恨。宸濠叛乱平定以后，就一起来嫉妒守仁的功劳。又因为怕守仁见到皇帝时揭发他们的罪证，所以争着制造诽谤的言语，说守仁原先曾和宸濠往来策划造反，后来考虑到叛乱不能成功，不得已才起兵镇压叛乱。后来又想要让守仁把宸濠假装释放在鄱阳湖中，好让武宗自己擒拿他。
