从李渊父子晋阳起兵叛隋，到建立唐朝，再到统一天下，长孙无忌一直追随李世民东征西讨，但却没有什么显赫之功。他在政治舞台上显露头角，是在玄武门政变中。唐朝建立后，李渊集团发生分裂，最突出的矛盾是太子李建成和秦王李世民之间争夺皇位继承权。李世民的才能、威望和接踵而至的显赫军功，不仅使其本人产生了觊觎皇位的野心，也引起太子李建成的忌妒和不安。开始是李建成想对李世民下毒手，但没成功。李世民问秦王府的僚属们：“阽危之兆，其迹已见，将若之何？”房玄龄对长孙无忌说：“今嫌隙已成，一旦祸机窃发，岂惟府朝涂地，乃实社稷之忧，莫若劝王行周公之事，以安国家。存亡之机，间不容发，正在今日。”长孙无忌说：“吾怀此久已，不敢发口，今吾子所言，正合吾心，谨当白之。”于是，房玄龄、杜如晦、长孙无忌同劝李世民先发制人，认为只有如此才能转危为安。
此时太子李建成与齐王李元吉也在加紧活动，用重金收买李世民的部将尉迟敬德，遭拒绝后，又对李世民行刺，仍未得逞。李建成对李元吉说：“秦府智略之士，可惮者独房玄龄、杜如晦耳。”于是，向李渊谗毁二人，将之逐出秦王府。这样李世民最为心腹之人只有长孙无忌仍在府中。长孙无忌坚决支持房玄龄政变的建议，与舅父高士廉和秦王部将侯君集、尉迟敬德等人日夜劝李世民诛杀太子与齐王。李世民仍犹豫不决，与灵州都督李靖商议，征求行军总管李世勣的意见，二人都表示不愿意干。正在此时，突厥南下侵犯，按惯例应由李世民督军抵御，但此次在李建成的推荐下，由李元吉代李世民督军北征，并调秦王府将领尉迟敬德等同行。他们的目的很明显，想借机抽空秦王府的精兵猛将，并计划在为李元吉饯行时杀掉李世民。李世民得知后，立即与长孙无忌等商量，又派长孙无忌秘密召回房玄龄、杜如晦，共同谋划了玄武门政变。六月四日，李世民亲率长孙无忌等十人，在玄武门成功地伏杀了李建成、李元吉。
在李世民夺取皇位继承权的政变中，长孙无忌称得上是首功之人。在酝酿政变时，他态度坚决，竭诚劝谏；在准备政变时，他日夜奔波，内外联络；在政变之时，他不惧危难，亲至玄武门内。所以唐太宗至死不忘长孙无忌的佐命之功，临死前仍对大臣们说：“我有天下，多是此人之力。”
李世民成了皇太子后，长孙无忌被任命为太子左庶子。不久李渊把帝位让给了李世民，长孙无忌升为左武侯大将军，后任吏部尚书，晋封齐国公，实封一千三百户。唐太宗几次要任命长孙无忌为宰相，但长孙皇后一再说：“妾备位椒房，家之贵宠极矣，诚不愿兄弟复执国政。”她提醒太宗要吸取汉朝吕氏、霍氏等专权的教训，长孙无忌自己也要求退职，但太宗不听，拜长孙无忌为宰相，任命他为尚书右仆射。为唐太宗夺取皇位，长孙无忌确实立有殊功，但担任宰相，他的才能似乎还不够。不能说长孙无忌不喜欢权势，但他为人谨慎小心，注意避免嫌疑，不像历史上的许多外戚，依恃女儿或姐妹的“椒房之宠”，肆无忌惮地攫取权力。他以盈满为戒，恳请太宗批准他辞去宰相要职，长孙皇后也为之请求，太宗不得已，让他辞去了尚书右仆射，而拜开府仪同三司。这一年，唐太宗在文武大臣的陪护下，亲至长安西郊祭祀，起驾返回时，特令长孙无忌与司空裴寂二人升用金辂以示宠幸。贞观五年，长孙无忌与房玄龄、杜如晦、尉迟敬德四人，以元勋封每人一子为郡公。贞观七年，太宗册书，任命长孙无忌为司空，无忌坚决推辞不受，太宗不准，还特意写了一篇《威凤赋》，赐给长孙无忌，追思创帝业之艰难和长孙无忌的佐命之功。
唐太宗认为把朝廷要职授予长孙无忌，不是因为他是皇后的哥哥，而是鉴于他的才行。长孙无忌在玄武门政变中表现出不凡的才能与胆识，太宗即帝位后，在一些重大事务上也发挥了重要的作用。如贞观元年时，突厥因天灾人祸，内部矛盾激化，多部反叛，实力大衰，朝廷中许多大臣请求乘机出兵攻打突厥，但唐与突厥不久前刚订立盟约，太宗有些犹豫。长孙无忌说：“虏（突厥）不犯塞而弃信劳民，非王者之师也。”认为“今国家务在戢兵，待其寇边，方可讨击。彼既已弱，必不能来。若深入虏廷，臣未见其可。且按甲存信，臣以为宜”。唐太宗采纳了他的意见，放弃了马上出兵的打算。
又如，唐太宗十分仰慕周代的分封制，不顾许多大臣（如魏徵、李百药、颜师古等）的反对，贞观十一年，诏令以荆州都督荆王元景为首的二十一名亲王为世袭刺史，以赵州刺史长孙无忌为首的十四名功臣为世袭刺史。唐太宗正式下诏，一般大臣不敢再谏，但侍御史马周和太子左庶子于志宁仍冒死谏诤，唐太宗根本不听。最后，是以长孙无忌为首的被封功臣呈递了抗封的表文，长孙无忌又通过自己的儿媳长乐公主再三向唐太宗请求，说：“臣披荆棘事陛下，今海内宁一，奈何弃之外州，与迁徙何异！”唐太宗才不得不“诏停世到刺史”。
可见，长孙无忌是有一定胆识和才能的。但他在贞观时期权重无比、恩宠无匹的特殊地位，是否与他是唐太宗的妻兄有关，对此历史学家纷说不一，可以肯定的有两点：一是在唐太宗内心深处，长孙无忌最可信赖，在这一点上，不但被提拔于仇敌手下的魏徵不能与之相比，就是秦府旧人、名相房玄龄也稍有逊色；二是长孙无忌身兼外戚和元勋的双重身份，比较注意避嫌，与历史上的某些骄横外戚绝不相同。贞观十二年，唐太宗亲幸长孙无忌府第，十六年，拜长孙无忌为司徒，十七年，唐太宗将二十四位有特殊功勋的大臣图形于凌烟阁，以彰其功，长孙无忌排在第一位。综观，长孙无忌是唐太宗推心置腹的忠臣良佐，是对贞观朝有特殊贡献的人物，这是他的主要方面。但是，他在对待君主、处理与唐太宗的关系上，也有明显的局限。
贞观后期，唐太宗心骄志满，魏徵多次提出批评劝告，唐太宗口头接受，却不行动，许多大臣都阿谀奉承，歌功颂德，这些人中也包括长孙无忌。贞观十八年四月，唐太宗幸临太平官，对侍从的大臣们说：“人臣顺旨者多，犯颜者少，今朕欲自闻其失，诸公其直言无隐。”这应该是劝谏唐太宗的良机，但长孙无忌等人却违心地说：“陛下无失。”当时，只有刘洎和马周谈了太宗的过失。同年八月，太宗对长孙无忌说：“人苦不自知其过，卿可为朕明言之。”又一次让长孙无忌谈自己的过失。长孙无忌说：“陛下武功文德，臣等将顺之不暇，又何过之可言。”唐太宗当即就指出这是“曲相谀悦”。唐太宗晚年不好直言，难得征求大臣们的意见，长孙无忌却以阿谀代替忠谏，这是他作为名臣良佐的缺陷。
皇位交接中的重臣
晚年，唐太宗最烦心的是太子问题。贞观十七年四月，李承乾被废，之后，最有资格被立为太子的，是长孙皇后的另外两个儿子：魏王李泰和晋王李治。两人相比，李泰的条件更为优越，首先他是长孙皇后的次子，比李治年长九岁，唐太宗对他恩宠有加，令其在王府中置文学馆，听任其招揽贤人学士，赏赐甚至超过太子，还不时在言谈中暗示要立李泰为太子，待承乾被废之后，又“阴许立泰”。李治是长孙皇后的三子，唐太宗的九子，不论从年龄还是父子感情看，均处于劣势，但舅父长孙无忌却大力支持，“固请立晋王治”。李泰、李治都是长孙无忌的外甥，长孙无忌为什么弃太宗所宠，而要立李治呢？这并非私人感情，而是有重要政治背景的。
唐太宗统治后期，长孙无忌在朝臣中权重无比，为了在太宗之后仍维持这种局面，长孙无忌希望未来的皇帝，即今日的太子，应该由一个仁孝听话的外甥充当，这样，自己就会得到尊重，权势就会得到保障。因晋王李治生性懦弱，成为他极力支持的对象。而魏王李泰则不同，从小聪明绝伦，稍长善作诗文，成人后喜好经籍、舆地之学，从贞观十一年开始置文学馆收纳士人，文武官员也纷投其门下，形成一股政治势力。李泰恃才不恭，上品官员不放在眼里不说，关键是不去争取舅父对自己的支持。长孙无忌知道，如果李泰做皇帝，得到重用的必定是他自己的党羽，决不是他这个舅父，所以不愿李泰立为太子。
两子争立，一边是才华出众的李泰，一边是懦弱少能的李治，按理说，立李泰是自然的，但唐太宗不能。李泰集团的主要成员是功臣子弟，他们凭祖上资荫，身处高官，奢侈放纵，希望通过李泰当皇帝，达到驱逐元老，自己掌权的目的。李治的支持者则是以长孙无忌为首的元老重臣，其中包括李勣、褚遂良等。长孙无忌既是唐朝的开国元勋，又是唐太宗的佐命大臣，是贞观政治的忠实执行者。
唐太宗希望自己死后，贞观政治依然坚持下去，只能靠长孙无忌等元老重臣的辅佐，而决不是李泰手下的那帮纨绔子弟。为此，他不得不舍爱，立李治为太子。由于李治仁弱，不像自己，唐太宗在立了李治后，思想仍在动摇反复，一度又向长孙无忌提出想改立“有英武才”、“英果”似己的三子吴王李恪，被长孙无忌挡了回去，说：“晋王仁厚，守文之良王，且举棋不定则败，况储君乎？”唐太宗只好作罢，临终前，将辅佐李治的重任托与长孙无忌和褚遂良。
长孙无忌以回天之力促成李治继立，是为唐高宗。高宗即位后，立即拜长孙无忌为太尉，兼检校中书令、知尚书、门下二省事，长孙无忌辞去了知尚书省事，但仍任太尉同中书门下三品。唐高宗即位初年，实际执政的是长孙无忌。长孙无忌忠实执行唐太宗的遗训，继续推行贞观政治：贯彻均田令，社会经济进一步繁荣发展；贯彻以诗赋取士，增加进士科人选，扩大统治基础；亲自组织编写《唐律疏义》，并将之颁行全国，进一步完善了贞观法制；又平定了西突厥的叛乱，有力地维护了大唐王朝的统一；特别是恢复执行唐太宗晚年曾一度中断了的休养生息政策，终结了长期对高丽的战争，顺民情，得民心。
高宗统治初年，即永徽年间，唐朝在政治、经济、文化、法律、军事各方面都比贞观时期有所发展，被封建史家誉为“永徽之治”，常与“贞观之治”相提并论。这一成果的取得，有赖于长孙无忌的忠心辅佐，有赖于股肱大臣们的齐心协力，特别是受顾命之托的长孙无忌和褚遂良二人“悉心奉国，以天下安危自任”，唐高宗对这二人也是格外尊重信赖，“恭己以听之”，尤其是长孙无忌，“以元舅辅政，凡有所言，上无不嘉纳”。
高宗朝最大的政治事件，当属废立皇后之争，这不是单纯的妻妾之斗、后宫争宠，而是有着深刻政治背景的。长孙无忌是这一事件的主要参与者，这场斗争的结果，使他及其家族的命运发生了彻底的转变。
永徽元年，唐高宗立妃王氏为皇后，但王皇后无子无宠，萧淑妃不但生有一子，而且天资聪慧，深得高宗喜爱，为此，王皇后十分憎恨萧淑妃。高宗为太子时，太宗卧病，太子入侍，结识了太宗的才人武氏（武则天），很喜欢她。太宗去世后，武才人随众宫女到感业寺做了尼姑，太宗祭日时，高宗去感业寺行香，遇到了武氏，二人相对而泣。王皇后闻知此事，暗中让武氏蓄发，劝高宗将其纳入后宫，想用武氏离间萧淑妃之宠。不久，武氏便备受宠幸，被封为昭仪，又为高宗生下一子，王皇后与萧淑妃同时失宠。武氏并不以昭仪之位为满足，还想当皇后，不惜掐死自己刚生下的女儿，以嫁祸于王皇后，迫使高宗要废王皇后，立自己为后。
高宗要废王立武，在朝中引起轩然大波。以长孙无忌、褚遂良为代表的元老重臣们极力反对，以许敬宗、李义府为代表的一批臣僚则全力拥护，在元老重臣中只有李勣一人称病而不表态，经高宗再次询问，则以“此陛下家事，何必更问外人”的回答，给了实际上的支持。但长孙无忌是高宗的舅父，太宗顾托掌权之臣，所以，他的意见特别重要，开始，武氏幻想争取长孙无忌的同意和支持，但使尽种种伎俩拉拢，均遭严词拒绝，这才丢掉争取元老重臣支持的想法，下决心与这些“老朽”进行一场生死的搏斗。
武则天的父亲去世很早，所以，她同许多后妃不同，在外朝没有根基，要对付长孙无忌是不易的。于是，她就拉拢一些政治上失意、对长孙无忌等不满的人，让他们为自己说话、造舆论。许敬宗、李义府、崔义玄、袁公瑜等人就成了武则天的心腹。这些人，都是卑劣无耻之徒，但武则天急需有人为他办事说话，特别是表请高宗，立她为后，充当耳目，监视长孙无忌等人。
永徽六年，唐高宗终于不顾大臣们的冒死进谏，诏废王皇后和萧淑妃，册立武则天为皇后。因谏诤，褚遂良等人被远贬蛮荒，武则天最忌恨长孙无忌，但他不同于褚遂良等，不但是佐命元勋，更是高宗的元舅，要将之搞垮，需要时机。显庆四年，在武则天的授意下，许敬宗费尽心机，把长孙无忌编织进一桩朋党案，进行恶毒陷害。许敬宗借处理太子洗马韦季方和监察御史李巢朋党案之机，诬奏韦季方与长孙无忌诬陷忠臣近戚，要使权归无忌，伺机谋反。
唐高宗先是吃惊不信，继而伤心怀疑，命许敬宗再查，然后面对许敬宗足未出户编造的关于韦季方交待与长孙无忌谋反的供词，哭泣道：“舅若果尔，朕决不忍杀之，天下将谓朕何，后世将谓朕何！”许敬宗举汉文帝杀舅父薄昭，天下以为明主之例宽慰高宗，又引“当断不断，反受其乱”的古训，催促其下决心。唐高宗懦弱昏庸，竟然不与长孙无忌对质（或者他需要不进行对质），就下诏削去了长孙无忌的太尉官职和封邑，流放黔州，但准许按一品官供给饮食，算是对元舅的照顾，对当年为其争得帝位的报答。长孙无忌的儿子及宗族全被株连，或流或杀。三个月后，高宗又令许敬宗等人复核此案，许敬宗派大理正袁公瑜前往黔州，逼迫长孙无忌自杀。
唐高宗仁弱听话，是长孙无忌执意要立他为太子的主要原因，有讽刺意味的也正是这昏庸懦弱，最终致长孙无忌自己于死地。长孙无忌的结局冤屈而悲惨，但似乎又难以避免。他死保王皇后，反对立武则天，主要原因就是一个：王皇后出身名门（是西魏大将王思政的孙女），而武则天出身低微。
不论王皇后，还是长孙无忌，都是掌握国家大权一个多世纪以来的关陇门阀士族的代表，他们关注的是关陇门阀的私利。长孙无忌在辅佐唐高宗时提拔了六名宰相，全部是周、隋大臣之后，关陇门阀的成员。这种自魏晋以来门阀政治的残余状态与大唐帝国的繁荣发展是相背离的。
到唐高宗上元元年，追复长孙无忌官爵，令其孙长孙元翼袭封，唐文宗开成三年诏其裔孙钧为猗氏令，“浩荡皇恩”才得以为令，这与长孙无忌于唐初的显赫，怎可同日而语。故长孙氏虽然得到平反，但终究是衰落了。长孙家族的兴衰，是与中国中古时期社会历史的发展大势相合的。
