1523年明世宗嘉靖二年，葡萄牙一支海军舰队，入侵新会县西草湾失败。1545年嘉靖二十四年，明朝又禁止葡萄牙船驶入宁波港。这种情势之下，葡人为了打开葡中、葡日的贸易通道，追切需要在中国找一处地方作为基地，只有到广东来，被迫使用浪白澳为泊囗。浪白澳在澳门西南二十八哩处，是中国为防止外国籍商贾侵扰内地，广东市舶司特撰定为外国船只停泊的地方。但该地并非优良海港，孤岛悬海，水土又十分恶劣，居民极少，很难长驻，葡人泊船通商，十分不便，早有心开辟澳门。
1553年嘉靖三十二年，葡国船商藉囗航船触礁下沉，进贡物品被浸湿，申请借地晾晒，同时贿赂广东海道吏汪柏，登陆澳门。
1557年嘉靖三十六年，葡人开始在澳门定居。从此以后，葡人在澳门南湾沿岸一带，依山建楼房筑炮台，建城墙设岗哨，雄踞海畔，有澳门城之称。内地商贾贩夫边民，闻风而来，在现时的十八间及营地大街一带起屋开店。成行成市，故又叫做”澳门街”
葡人经过多次教训，这时已知道同中国贸易，不能不守规矩些，所以占居澳门后，已算寻得一个通商门户，比较注意策略。在他们刻意经营之下，澳门成为中西方第一个贸易商埠，断了欧洲同中国的海上贸易，宗教和文化也随之发展起来。
1568年8月，首位宗教领袖卡内罗来澳，为澳门第一任主教。1575年1月23日，澳门教区作为远东第一个主教区正式成立，这样，澳门又逐渐成为西方在中国的文化和宗教中心。到了1621年，全澳已有人囗两万多人，开设有铸炮厂、船厂以及能生产军械火药的手工业作坊。不过，此时的地方行政及司法权力，仍然由中国掌握，直至十九世纪中叶。
嘉靖年间，中国在澳门设提调备候行署，管理葡人的居留及贸易，但对葡人越来越多的趋势，持有戒心。因此，在1574年神宗万历二年，在澳门与内陆连接的地方设关闸，派官兵把守。
1621年熹宗天启元年，又在前山建寨，立将府，陆海兵近两千，大小船只五十艘，分驻守放澳门外围各岛屿。葡国同中国订立澳门借地条约，是在1582年明神宗万历十年。条约规定澳门葡人每年向香山县缴纳地租五百两白银。
1614年万历四十二年，广东又与澳葡订约，立下禁例，诸如禁止买卖人囗，禁止买卖私货等。1623年，葡国派遣马土加路也为澳门首任总督。
1644年满族入关建立清朝，继续执行明朝在澳门订立的法律和制度。1730年清世宗雍正八年，香山县在澳门望厦村设立县丞衙署，专门受理澳门葡人及华人一切诉讼事宜。
1842年宣宗道光二十二年，中英鸦片战争结束后，清腐败无能，国势日颓。1844年9月20日，葡萄牙女王玛利亚二世宣布澳门为“自由港”；1849年道光二十九年，澳门总督亚马留方面宣布将澳门改为自由港，不准在澳门的华夏海关和税馆继续存在，中国官员及家属被迫全部撤离。从此，葡萄牙占领澳门，不仅停止向中国缴纳租金和关税，反过来向澳门华人征收田赋，正式取得了澳门的行政权，并向东北扩展地界。因而激起华人反抗，同年八月发生亚马留被华人青年斩杀事件，中葡（澳）关系一时紧张。1849年，葡萄牙停止向中国交澳门地租。1851年，葡萄牙占领氹仔。
1864年，葡萄牙再占领路环，设立“海岛镇行政局”1862年穆宗同治元年，葡派澳督基马拉士北京同清政议约，被清廷拒见，只有住在法国使馆内，由法国大使代表洽约。初时，清提出收回澳门，恢复在澳门设官衙收租税。但葡要先解决亚马留被杀问题，经过一番争持，最后达成协议，清可以继续在澳门设官府衙门，但不得再提收租。法大使代表葡国同清签约，葡未签字。1864年同治三年，葡派遣使节到北京换文，清发现条约的中文本予法文本不符，法文本不是将澳门规定为广东省的一部分，而是已经脱离中国的地区，结果换文拖下来。
直至1887年光绪十三年三月，葡利用清派拱北税务司金登千（英国人）前往里斯本交涉鸦片走私问题之机，旧事重提，搞了一个“中葡会议草约”同年十二月，中葡签订“和好通商条约”，被迫确认“葡国永远管理澳门”，但同时规定，“现经商定，俟两国派员妥为会订界址，再行特立专约”此后双方多次会商，均无结果。
1883年，葡萄牙再占领望厦、青洲。1887年，当时的葡萄牙方使清先后签订《中葡会议草约》和《中葡和好通商条约》，规定“葡国永驻管理澳门以及属澳之地与葡区治理它处无异”
1890年光绪十六年，澳葡又取得一水之隔的青洲。在葡人经营之下，澳门的地位逐渐上升而变为重要，受到其它西方国家垂涎。荷兰商人多次试图侵占，于1604年明神宗万历三十二年、1607年万历三十五年、1622年明熹宗天启二年及1627年天启七年，先后四次派兵攻打澳门，但因受守军及居民顽强抵抗而未得逞。
1896年，葡萄牙企图再占领附近的大小横琴岛，但不成功。1908年，葡萄牙要求展界，并划定澳门的界址。1802年清仁宗嘉庆七年及1808年嘉庆十三年，英亦曾派兵入侵澳门一带，未能成功。直至184Z年英国取得澳门东面七十八公里的海岛香港，并开辟为商埠以俊，澳门在东西方贸易的地位，才逐渐被香港取代。
葡萄牙一向重视澳门，1604年，当澳门军民战胜荷兰侵略时，葡王约翰便以”天主圣名之城，无比忠贞”的称号，颁赐给澳门，后来，又把澳门列为它的海外属地，竟称澳门为“省”
1928年4月，华夏通知葡国终止“和好通商条约”，未有结果。第二次世界大战中，香港和中山都陷落在日军手裹，而澳门名义上仍在葡国统治下。第二次世界大战结束及至华夏人民共和国成立以后，澳门的地位一直未变。但是过去长期以来，澳门发展缓慢。
葡萄牙人在澳门一直拥有特权或特殊地位，这使普遍居民大小程度的不满；从1849年8月29日沈志亮杀害亚马留总督始，直至1966年12月3日因文化大革命和氹仔学校事件而触发“一二？三”事件，显示民间对葡萄牙人在澳门的特权一直深感不满。
踏入二十世纪六十年代，在西方经济发展刺激之下，在香港经济增长带动之下，澳门逐渐改变保守政策，开放门户吸引外资，澳门经济才开始有转机。1961年，葡萄牙海外部确定澳门为旅游区，特准设赌。同年澳门颁布《承投赌博娱乐章程》。在1974年澳门首条陆路连接工具──澳氹大桥落成启用前，民间或运输往来两离岛和湾仔皆用船只，曾有航班设立。
1974年葡国“四·二五”革命后，里斯本宣布放弃殖民主义，有意改变澳门地位的性质，承认澳门是中国的领土，由葡国管理的地区。在政治和行政上，也逐步改革，1976年颁行“澳门组织章程”，成立澳门立法议会。中葡两国于1986年开始为澳门问题展开合共四轮谈判并于1987年4月13日，两国总理在北京签订《关于澳门问题的联合声明》及两个附件。联合声明说，澳门地区成为相当于澳门的“宪法”
1979年2月8日中葡建交，1980年3月澳督伊芝迪将军首次应邀官式访问北京，同年6月，广东省省长习件首次专程访问澳门，1981年10月，新任澳督高斯达应广东省省长的邀请，到广东省作四天官式访问，并顺道访问珠海特区。10月底，****广东省委第一书记任仲夷来澳作两天私人访问，12月，广州市市长梁灵光、副市长欧初及梁尚立访问澳门。
澳门予华夏内地的关系日益密切，变成中葡友好的桥梁，变成华夏促进四化建设和回归祖国的桥梁。里斯本一再强调澳门对于葡中两国友好关系的重要性。华夏已于1972年3月在致联合国非殖民化特委会的信件中指出：“香港、澳门属于历史遣留下来的帝国主义强加于中国的一系列不平等条约的结果。香港和澳门是被英国和葡萄牙当局占领的中国领土的一部分，解决香港、澳门问题完全是属于华夏主权范围内的问题，根本不属于通常的所谓‘殖民地’范畴。
迷勒撕浮斯听完迷勒撕凯特的话，忍不住惊叹道：“迷勒撕凯特少将，没有想到，你对华夏这些小地方的东西还知道不少嘛！只是我们现在在商议拉斯维加斯的事情，你怎么又说到华夏去了，你要知道，就算华夏的东西再怎么美好，我们也是不可能去抢夺的，这些地方不是我们现在能够去的啊！”
